Regulación de la apoptosis por el oncogen bcr/abl en leucemia mieloide crónicamecanismos de quimiorresistencia

Abstract

La leucemia mieloide crónica (LMC) es un desorden mieloproliferativo clonal resultado de la transformación neoplásica de una célula madre hematopoyética, caracterizada por la presencia del cromosoma Filadelfia, o translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22 en una célula madre hematopoyética, que fusiona parte del gen bcr con parte del gen abl. Este gen quimérico va a dar lugar a una proteína de 210 kD características de la LMC, y que posee una elevada actividad tirosina quinasa, fundamental en la capacidad transformante de Bcr-Abl. Una característica de estas células es la mayor resistencia a la apoptosis que está asociada con un aumento en la expresión y/o activación de numerosos efectores como Ras, PI-3k, Akt, STATs, ... En este trabajo nosotros proponemos la ruta Bcr-Abl/Stat5/BclxL como una ruta principal de supervivencia tanto en líneas celulares que expresan Bcr-Abl como en células primarias de pacientes de LMC en fase crónica y en crisis blástica. Por supuesto esta no es la única ruta que mantiene la supervivencia de estas células, otra vía como es la de NF-kB también hemos visto que contribuye al aumento en la expresión de BclxL. Para este trabajo hemos empleado un dominante negativo de Stat5 así como un inhibidor específico de la actividad quinasa de Bcr-Abl, STI571, que induce la muerte de la célula con disminución en la expresión de Bcl-xL. En este proceso apoptótico hay expresión de una proteína letal, Hrk, que en condiciones normales debe mantenerse reprimida. En nuestro modelo, la proteína represora DREAM parece impedir la transcripción de Hrk. Por último hemos estudiado posibles mecanismos de resistencia al STI571 que ya se emplea exitosamente en el tratamiento de la LMC.