Análisis de la influencia del polimorfismo 4g/5g sobre la expresión endotelial de pai-1 en respuesta a estímulos aterogénicos y al tratamiento antihipertensivo e hipolipemiante. Valoración del riesgo vascular aterosclerótico

  1. RONCAL MANCHO, CARMEN
Supervised by:
  1. José Antonio Páramo Fernández Director
  2. Josune Orbe Co-director

Defence university: Universidad de Navarra

Fecha de defensa: 17 June 2004

Committee:
  1. Joaquín del Río Zambrana Chair
  2. Ángel Berjón San Juan Secretary
  3. Amparo Estellés Cortés Committee member
  4. Eduardo Angles Cano Committee member
  5. Justo Aznar Lucea Committee member
Department:
  1. (FM) Hematología

Type: Thesis

Teseo: 106093 DIALNET

Abstract

Se ha examinado la influencia del polimorfismo 4G/5G sobre la expresión endotelial de PAI-1 en respuesta a Angiotensina II (Ang II), Interleucina-1 (IL-1) y lipoproteínas de baja densidad (LDL) en presencia y ausencia de fármacos antiateroscleróticos. Asimismo se han determinado los niveles antigénicos de PAI-1 en relación al polimorfismo 4G/5G en sujetos aparentemente sanos (n=170). Se estimularon células endoteliales de la vena de cordón umbilical humano (HUVEC) con Ang II (10-8 M), IL-1 (500U/mL) y LDL (100 ug/mL) en presencia o ausencia de Losartan (0,01-0,05uM), Pravastatina (1-5uM) y Gemfibrozilo (50-500uM) respectivamente durante 24 horas . El mRNA de PAI-1 se determinó en extractos celulares y la secreción y actividad en sobrenadantes y matriz extracelular (MEC). La Ang II aumentó la expresión, actividad y secreción de PAI-1 en HUVEC 4G/4G significativamente (p menor 0,05) respecto a las HUVEC 4G/5G y 5G/5G. Mediante micrsocopía confocal se observó que la mayoría de la proteína se localizaba a nivel de la MEC. Este aumento de expresión y secreción fue inhibido en presencia de losartan (p menor 0,05) indicando un efecto mediado por los receptores AT1. Tanto lL-1 como LDL oxidadas aumentaron la expresión de PAI-1 en HUVEC 4G/4G en comparación con los controles. El pretratamiento con 5uM de pravastatina y 50 uM de gemfibrozilo redujo este efecto, indicando una acción antiinflamatoria de estos fármacos. Subgrupos de pacientes hipertensos y obesos con genotipo 4G/4G presentaron niveles significativamente aumentados de PAI-1 (p menor 0,05) (35,3 +- 24,2 vs 25,6 +- 12,1 ng/mL) (43,5 +- 23,2 vs 24,9 +- 9,5ng/mL), respecto a los hipertensos y obesos 5G/5G. El polimorfismo 4G/5G de PAI-1 determina una respuesta endotelial genotipo dependiente a Ang II, lL-1 y LDL oxidadas siendo su modulación con losartam, pravastatina y gemfibrozilo dependiente de dicho genotipo. El análisis de polimorfismo 4G/5G del PAI-1 podr