Papel de señalización del TGF-?, HGF y EGF en la regulación de la proliferación, diferenciación y muerte de las células progenitoras adultas hepáticas

Resumen

Las células ovales son células progenitoras de hígado adulto que llevan a cabo la regeneración hepática en condiciones que impiden la regeneración mediada por hepatocitos. Debido fundamentalmente a su potencial regenerativo pero también a su posible relación con el desarrollo de hepatocarcinomas es fundamental conocer los factores que controlan la biología de las células ovales. En este sentido, los resultados presentados en esta tesis doctoral contribuyen al esclarecimiento del papel del HGF, E GF y TGF-?, y su posible interacción funcional, en la regulación de la capacidad proliferativa y la muerte/supervivencia de las células ovales. Para ello se ha utilizado un modelo in vitro de líneas de células ovales que expresan una forma normal o mutante de c-Met, sin actividad tirosina quinasa. Los resultados demuestran la existencia de una regulación autocrina del EGFR en células ovales que promueve la proliferación y supervivencia frente a la apoptosis disparada por diferentes estímulos. A demás, los resultados sugieren que las actividades mitogénica y antiapoptótica inducidas por EGFR y Met en células ovales no son redundantes: el EGFR parece ser un regulador clave de la proliferación mientras que Met podría tener efectos más relevant es en la supervivencia celular. Por otro lado, en células ovales no existe una interacción cruzada entre Met y el EGFR, de tal modo que sus efectos proliferativos y de supervivencia son independientes entre sí. Asimismo, se han estudiado los mecanism os que median la respuesta apoptótica inducida por TGF-? en estas células, así como los mecanismos a través de los cuales la ruta HGF/c-Met promueve su supervivencia. En este sentido, se demuestra que el TGF-? induce apoptosis a través de la vía mito condrial, que se acompaña de la inducción de la expresión de las proteínas pro-apoptóticas Bim y Bmf. A su vez, el TGF-? induce un proceso de estrés oxidativo, asociado con una disminución en la expresión de enzimas antioxidantes y la inducción de la expresión de enzimas generadoras de ROS (NOX4). Nuestros resultados proporcionan evidencias claras de que la señalización autocrina dependiente de c-Met tiene un efecto protector frente a estos procesos a través de la activación de PI3K. Por último, se demuestra que el TGF-? induce un proceso de transición epitelio-mesénquima en células ovales con y sin un receptor c-Met funcional. La caracterización de dicho proceso ha revelado que la transformación fenotípica celular va asociada a la adquisic