Identificación de predictores de respuesta a quimioterapia neoadyuvante con carboplatino-docetaxel en pacientes con cáncer de mama triple negativo

Resumen

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS: La identificación de factores predictivos de respuesta a quimioterapia neoadyuvante (QTNA) es un reto prioritario en el cáncer de mama triple negativo (CMTN), caracterizado por su agresividad y mal pronóstico. El objetivo primario de este estudio es evaluar la capacidad del subtipo intrínseco determinado por PAM50 en la predicción de la respuesta a QTNA con carboplatino y docetaxel en CMTN. Como objetivos secundarios, evaluamos el patrón de expresión génica diferencial entre pacientes respondedoras y no respondedoras, el valor predictivo de la clasificación de Lehmann, y la respuesta en función de la mutación en un panel de genes de recombinación homóloga en línea germinal. Por último, evaluamos la correlación entre la determinación del PAM50 por Nanostring Technologies y RNAseq. MATERIAL Y MÉTODOS: El estudio NCT01560663 es un estudio clínico prospectivo, no-aleatorizado, multicéntrico de pacientes con CMTN estadio I a III, candidatas a recibir tratamiento neoadyuvante con 6 ciclos de carboplatino AUC 6 y docetaxel 75 mg/m2. Tras completar el tratamiento neoadyuvante las pacientes se someten a cirugía, definiéndose la pCR como ausencia de tumor invasivo en mama y axila (ypT0/is ypN0), y la enfermedad residual se evaluó mediante la escala del Residual Cancer Burden. A partir de la biopsia basal, evaluamos el subtipo intrínseco por PAM50 en la plataforma nCounter (Nanostring Technologies), y realizamos el análisis de RNAseq. Evaluamos por secuenciación dirigida el estado mutacional de 7 genes de recombinación homóloga en línea germinal (BRCA1, BRCA2, BARD1, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D). Los análisis de asociación y de expresión génica diferencial se llevaron a cabo en R studio v 3.2.1. RESULTADOS: Entre 2010 y 2015 se incluyeron 121 pacientes, de las cuales en 94 se dispuso de material histológico suficiente para estudios moleculares. La media de edad de las pacientes al diagnóstico era de 51,6 años, un 69,1% tenían afectación ganglionar, y un 52,1% y 46,8% eran estadio II y III respectivamente. La tasa global de pCR fue de 44,7%. Un 83,0% de las pacientes se clasificaron como basal-like (BL) por PAM50, y este subtipo BL se asoció a una significativa mejor respuesta a tratamiento (51,3% de pCR frente a 12,5%, p < 0,01). En los análisis multivariantes, el subtipo intrínseco por PAM50 fue el único factor asociado de forma significativa a la respuesta. La combinación de tamaño tumoral, subtipo intrínseco y ki67 logró una capacidad predictiva de respuesta medida en AUC de 0,692, incrementando la lograda con los factores histopatológicos clásicos (AUC 0,642). A nivel de expresión diferencial entre pacientes respondedoras y no respondedoras, se objetivó una sobreexpresión de genes de respuesta inmune en pacientes con pCR, así como de genes de proliferación y de un grupo de genes de histonas. Al aplicar la clasificación actualizada de Lehmann (TNBCtype-4), objetivamos un 34,0% de tumores BL1, 20,2% de BL2, 23,4% de M y un 14,9% de LAR. Se evidenció una respuesta diferencial significativa en función del subtipo molecular, con BL1 alcanzando la mejor respuesta (65,6%), seguido por BL2 (47,4%), M (36,4%) y LAR (21,4%) (p=0,027). Un 11,8% de las pacientes presentaron mutación en alguno de los 7 genes de recombinación homóloga analizados, sin objetivarse diferencias en la respuesta entre pacientes portadoras de mutación y pacientes no portadoras (50,0% frente a 46,7% respectivamente). La correlación entre subtipo intrínseco por PAM50 por plataforma nCounter y RNAseq fue alta, con una concordancia global del 94,6%. CONCLUSIONES: El subtipo intrínseco BL por PAM50 se asocia a una mejor respuesta a QTNA con TCb , y la determinación del subtipo intrínseco aporta un valor predictivo añadido a los factores histopatológicos clásicos. Existe además un claro componente inmune asociado a la respuesta a neoadyuvancia.