Estudio de asociación de la enfermedad de Parkinson con genes que codifican sustratos de la parkina y las subunidades del proteasoma en una muestra de población gallega

Abstract

La enfermedad de Parkinson (EP) se incluye dentro de las enfermedades comunes o complejas, que ocurren por la acción conjunta de una serie de genes con variables ambientales Los estudios de asociación permiten relacionar genes de susceptibilidad con enfermedades complejas. Se basan en el análisis de polimorfismos, principalmente SNP (polimorfismos de base única, de los genes en estudio. Se compara si hay diferencias significativas en las frecuencias de cada alelo del SNP en casos (pacientes) y en controles (sujetos sanos). Se planteó un estudio que buscase asociación con genes relacionados con vías implicadas en la patogenia molecular de la EP. Para ello se reclutaron pacientes que cumpliesen los criterios de Gelb para EP probable y que fuesen de ascendencia gallega. Los pacientes se evaluaron por el mismo neurólogo en el Servicio de Neurología del Hospital Clínico de Santiago de Compostela. Los pacientes con algún determinante monogénico se excluyeron del estudio de asociación. Los controles, pertenecientes a la misma población, se reclutaron tanto en la consulta como en visitas a centros de salud y geriátricos. No se incluyeron familiares de pacientes con EP u otras enfermedades degenerativas. La selección de genes se realizó centrándose en el sistema ubicuitina proteasoma. Así se incluyeron todos los genes que codifican cada una de las subunidades del proteasoma, junto con los genes que codifican la mayoría de los sustratos conocidos de parkina. Como control de calidad del estudio se incluyeron genes MAPT y SNCA, cuya asociación con EP se ha descrito ampliamente en la literatura. Los SNP se seleccionaron empleando las bases de datos disponibles en la red (dbSNP, HapMap, FEES). Las asociaciones positivas halladas en la muestra de población gallega, salvo las de los genes MAPT y SNCA, se intentaron replicar en una muestra de tamaño similar de población mestiza mexicana. Se incluyeron 267 pacientes y 274 controles en la muestra inicial de población gallega. Se analizaron 312 SNP, pertenecientes a 43 genes. Se realizaron 2 estudios separados, uno con los genes del proteasoma y otro con los SNP del resto de los genes incluidos. Se encontraron asociaciones nominales con polimorfismos de los genes SNCA, MAPT, SYT11, que codifica un sustrato de la parkina, y de los genes que codifican subunidades del proteasoma PSMA1, PSMA3, PSMA6, PSMC3, PSMD1, PSMD6 y PSMD7. Uno de los SNP de MAPT superó las pruebas de corrección múltiple. El estudio de replicación con una muestra de población mestiza mexicana de 260 pacientes y 273 controles reprodujo la asociación nominal con SYT11 pero no las halladas en los genes de las subunidades del proteasoma. Apenas se han publicado estudios de asociación en los que se hayan analizado genes del proteasoma. No obstante, dado el papel de UPS en la EP es una vía interesante para seguir estudiando. La asociación nominal con SYT11 ya se había descrito en 3 trabajos publicados previamente. SYT11 codifica una proteína homónima que se cree modula la actividad del complejo SNARE. Este complejo permite la exocitosis en las terminales presinápticas. SYT11 se ha relacionado con la esquizofrenia. SYT11 es un sustrato de la parkina y se ha descrito en los cuerpos de Lewy. Este estudio confirmó en la población gallega la asociación previamente descrita entre EP y los genes MAPT y SNCA. La asociación nominal positiva con SYT11 tanto en la muestra inicial como en la de replicación, junto con las dos asociaciones descritas previamente en la literatura médica hacen pensar que SYT11, o el producto de algún gen próximo, podrían intervenir de algún modo en la patogenia de la EP.