Estudio farmacogenético del cáncer colorrectal

Resum

RESUMEN La eficacia de los tratamientos en el cáncer colorrectal es modesta y su toxicidad notable. Es crítico avanzar en el manejo de la enfermedad y optimizar los tratamientos disponibles, y esta necesidad se refleja en el documento del Consorcio de Grupos Cooperativos en Cáncer Colorrectal de 2007. En el capítulo de directrices futuras señala los análisis farmacogenéticos como herramienta para la individualización de la terapia. La utilización de biomarcadores conocidos en la práctica asistencial podría identificar las mejores opciones en eficacia y menor toxicidad. La variabilidad interindividual en respuesta a los fármacos y tolerancia ha sido ampliamente descrita. Se han buscado estrategias de optimización de la farmacoterapia, como la monitorización farmacocinética con el fin de individualizar las dosis, que no se han incorporado a la práctica clínica diaria y permanecen en el marco experimental. La distinta actividad de los enzimas metabolizadores o diana originan por una parte distinta cinética de eliminación y por otra distinta sensibilidad a la acción del fármaco. Con el conocimiento del genoma, se ha dado el primer paso para identificar los genes codificadores de estos enzimas. Las mutaciones o polimorfismos en estos genes generan distinta expresión y por tanto distinta actividad de la enzima con consecuencias clínicas. Esta es la base de la aplicación de la farmacogenética a la clínica. El estudio farmacogenético de los pacientes con cáncer de colon puede contribuir a mejorar los resultados de la quimioterapia tanto en eficacia como en seguridad mediante la selección del fármaco y posología adaptada a cada paciente individualmente. Hemos seleccionado polimorfismos que se habían relacionado por otros autores con eficacia o toxicidad de los fármacos clave en esta enfermedad: 5FU o capecitabina, oxaliplatino e irinotecan. Las variantes genéticas se habían asociado a: ¿ expresión o actividad de la diana terapéutica (TS VNTR *2R/*3G, *3C/*3G, *3G/*3G; TS 6bp+/6bp+; MTHFRA1298C, C677T; para fluoropirimidinas), ¿ reparación de ADN (XRCC1 Gln399Arg, ERCC1 Asn118Asn, XPD 751; para oxaliplatino y radioterapia), ¿ detoxificación: riesgo de toxicidad grave (UGT1A1*28 para irinotecan, DPYD*2A para fluorouracilo o capecitabina) o mayor actividad o toxicidad (GSTP1 Ile105Val para oxaliplatino). Este panel de polimorfismos se ha analizado en ADN germinal de tres grupos de pacientes con cáncer colorrectal bien identificados por su tratamiento, después de firmar un Consentimiento Informado según el protocolo aprobado por el Comité Ético local. ¿ Pacientes con quimioradioterapia neoadyuvante de cáncer de recto estadios II y III. Analizamos el papel predictivo de los biomarcadores asociados a reparación de daño de ADN por radiación, sensibilidad a 5FU o toxicidad por este fármaco. ¿ Pacientes con cáncer colorectal metastásico a tratamiento con esquema folfox (fluorouracilo, folínico y oxaliplatino). Evaluamos el valor predictivo de respuesta de un conjunto de polimorfismos implicados en el metabolismo, detoxificación o vías de reparación del ADN en pacientes con cáncer colorrectal metastático tratados con m-FOLFOX6. ¿ Pacientes con cáncer colorectal metastásico a tratamiento con esquema folfiri (fluorouracilo, folínico e irinotecan). La toxicidad asociada al irinotecan es fundamentalmente dependiente de los polimorfismos de las enzimas metabolizadoras del fármaco. Valoramos el papel del genotipo UGTIA1 como predictor de toxicidad en pacientes con cáncer colorrectal que reciben el esquema FOLFIRI. Además, en el caso de los pacientes con cáncer de recto, comprobamos si la determinación en el tumor mejora la capacidad predictiva de la línea germinal. Nuestros hallazgos han sido: ¿¿ TS 5¿UTR VNTR predice respuesta a quimioradioterapia con 5FU o capecitabina en pacientes con cáncer de recto estadio II y III. Sin embargo no se comporta igual en los pacientes con enfermedad metastásica tratados con esquemas basados en 5 FU pero que incorporan otros fármacos. No podemos atribuir esta diferencia a ninguna de las dos variables probables: enfermedad avanzada versus enfermedad local, o esquemas farmacológicos complejos donde el peso de cada fármaco en el efecto final es desconocido, y por tanto la influencia de un polimorfismo determinado puede quedar enmascarado por el peso de otros. La deleción de 6 bp en la región 3¿UTR de este gen no se asocia a ningún efecto en la eficacia en ninguna de las situaciones estudiadas ¿¿ Los polimorfismos en genes que codifican enzimas reparadores de ADN predicen la respuesta a quimioradioterapia y a FOLFOX, aunque cada biomarcador con distinta influencia. ¿¿ XPD-751 se asocia a mayor ¿supervivencia libre de progresión¿ en los pacientes tratados con oxaliplatino en esquema FOLFOX en la enfermedad avanzada. Asimismo, parece observarse un papel predictivo favorable en tasa de respuestas y ¿supervivencia global¿, pero no alcanza significación estadística. ¿¿ XRCC1 predice respuesta a quimiorradioterapia en cáncer de recto. Los portadores de XRCC1 G/G (Arg/Arg) en línea germinal tienen la mayor probabilidad de conseguir un grado de regresión tumoral mayor (TRG1 o TRG2 de Mandard) y por ello, probablemente, de mayor probabilidad de supervivencia. La frecuencia de esta variante en la muestra tumoral es diferente, y su papel predictivo contradictorio: todas las muestras tumorales XRCC1 A/A respondieron al tratamiento, pero solo se trataba de 6. ¿¿ Los genes estudiados que están implicados en la depuración de los fármacos no predicen toxicidad. ¿ La determinación de los polimorfismos en la muestra del tumor de recto no mejora la información con respecto a la obtenida en el análisis de ADN de leucocitos. El 72% de las muestras tienen más de 2 diferencias. Esto revela una situación de hipermutabilidad que podría condicionar la aplicación de los hallazgos obtenidos en línea germinal.