Desarrollo de estrategias basadas en técnicas moleculares y test farmacológicos para la implantación de protocolos de medicina personalizada en el tratamiento del mieloma múltiple

Resumen

El Mieloma Múltiple (MM) es la segunda neoplasia hematológica más frecuente y se caracteriza por la proliferación descontrolada de células plasmáticas en la médula ósea. El reciente desarrollo de nuevas terapias ha permitido aumentar las opciones terapéuticas y mejorar considerablemente las expectativas de vida de estos pacientes, aunque todavía es incurable. La marcada variabilidad en la respuesta a los tratamientos y en la supervivencia los pacientes ponen de manifiesto la necesidad de identificar nuevos factores pronóstico y predictores de respuesta al tratamiento que permitan encontrar la mejor aproximación terapéutica para cada individuo, de manera personalizada. En este contexto, la reciente aparición de técnicas de secuenciación masiva del ADN como la secuenciación de nueva generación ha permitido conocer muy en profundidad las enormes variabilidades genéticas que presentan las células tumorales de mieloma, tanto entre pacientes como dentro de un mismo paciente. Sin embargo, mayores esfuerzos deber realizarse para poder encontrar nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores de respuesta al tratamiento, ya que actualmente la elección de este se basa en la pericia clínica del médico y no en base al perfil mutacional del tumor. Por este motivo están emergiendo otras estrategias alternativas. Una de las más interesantes y que mejores resultados ha reportado consiste en la predicción de la respuesta clínica de los pacientes a partir de ensayos in vitro, donde se estudia la actividad farmacológica de la droga en muestras de pacientes mediante citometría de flujo multiparamétrica. Además, el desarrollo de la respuesta farmacodinámica mediante modelos poblacionales ha revolucionado la industria farmacéutica por permitir solventar el problema de la variabilidad interindividual. Por lo tanto, el desarrollo de estrategias de screening genético y farmacológico es una combinación ideal para lograr un manejo personalizado del paciente, y así proporcionar ¿el tratamiento adecuado, a la persona adecuada y en el momento adecuado¿. En esta tesis se ha desarrollado y aplicado una estrategia basada en la secuenciación profunda dirigida mediante NGS para explorar el perfil mutacional de pacientes con MM e identificar factores pronósticos y biomarcadores predictivos de respuesta al tratamiento. Se ha demostrado que su coste beneficio es muy alto, identificando grupos de pacientes con pronóstico desfavorable que no habrían sido identificados por sus parámetros bioquímico, clínicos o citogenéticos. Además, el estudio del ADN mitocondrial mediante NGS de las células de mieloma en todos sus estadios clínicos ha permitido revelar la presencia de alteraciones mitocondriales y por tanto, una nueva vulnerabilidad metabólica de estas células. También se encontró que estas alteraciones están potencialmente implicadas en su trasformación maligna y en la sensibilidad al tratamiento. Por otro lado, se ha trabajado en la construcción de modelos de sensibilidad ex vivo a las drogas más comúnmente empleadas en el tratamiento del mieloma múltiple, que permitirán evaluar qué fármaco será más conveniente para cada paciente en cada momento en base a su perfil farmacológico ex vivo. Se han establecido las condiciones experimentales del ensayo óptimas y se han construido modelos poblacionales de alta calidad, tanto para evaluar fármacos citotóxicos como anti proliferativos. Además, estos avances han permitido diseñar ensayos altamente solicitados por la industria farmacéutica para evaluación de nuevos fármacos anti-mieloma en fases preclínicas.