Co-liberación de agentes neuroprotectores a partir de sistemas microparticulares biodegradablesuso potencial en el tratamiento de patologías degenerativas del nervio óptico y de la retina

Resumen

Las enfermedades neurodegenerativas que afectan al segmento posterior del ojo son en su mayoría crónicas y conducen a la pérdida irreversible de la visión. En ellas se produce una degeneración progresiva de las células de la retina. Una de las estrategias terapéuticas encaminadas al tratamiento de estas patologías es la neuroprotección que está enfocada en prevenir, limitar, y en algunos casos revertir, la degeneración o muerte de las células neuronales. Entre las sustancias con potencial neuroprotector están los factores neurotróficos como el GDNF y el BDNF, antiinflamatorios como la dexametasona DX, antioxidantes como la melatonina MEL, bioreguladores mitocondriales como la coenzima Q10 CoQ10 y antiapoptóticos como el ácido tauroursodeosoxicólico TUDCA. Dada la naturaleza multifactorial de las enfermedades neurodegenerativas, la terapia combinada basada en una actuación neuroprotectora múltiple con diversos agentes activos resulta sumamente interesante. Los sistemas microparticulares biodegradables de liberación controlada representan una excelente alternativa ya que posibilitan el mantenimiento de concentraciones terapéuticas durante largos periodos de tiempo cuando son administrados de manera intravítrea. El objetivo global de esta tesis doctoral se ha centrado en el diseño y caracterización de varias formulaciones de terapia neuroprotectora combinada basadas en microesferas biodegradables de PLGA destinadas a una administración intraocular. En los estadios avanzados de la DMAE se produce un importante deterioro de coriocapilares y células del epitelio pigmentario de la retina EPR. Como primer trabajo de la tesis doctoral se propuso la evaluación in vitro del efecto migratorio y antiangiogénico de unas microesferas cargadas con GDNF o con una combinación de GDNF y BDNF. Los resultados obtenidos mostraron el efecto beneficio de la formulación de terapia combinada en la migración de células del EPR, postulándose como una posible terapia coadyuvante de la terapia actual. En el segundo trabajo de investigación se planteó el desarrollo de una formulación de microesferas de carga múltiple para la liberación simultánea de tres neuroprotectores DX, MEL y CoQ10. El estudio de eficacia de esta formulación se llevó a cabo en un modelo de hipertensión ocular por inyección hipersalina en rata mediante la determinación de la supervivencia de las células ganglionares de la retina CGR. Se comparó también el efecto de esta formulación frente al de una mezcla física de microesferas de carga individual equivalente en dosis de sustancias activas. Los resultados demostraron que la formulación múltiple promovió significativamente la supervivencia de las CGR en comparación con la mezcla. Así, la estrategia de terapia combinada permitió el tratamiento simultáneo de distintas dianas terapéuticas reduciendo la cantidad de polímero necesaria para su administración. En el tercer trabajo se propuso la elaboración de una formulación de terapia combinada de GDNF y TUDCA agentes activos de distinta naturaleza y entidad física, destinada al tratamiento de patologías neurodegenerativas como la retinosis pigmentaria RP. Se emplearon distintos recursos tecnológicos para la optimización del proceso de microencapsulación entre ellas el empleo de distintas proporciones de mezclas solventes de diclorometano etanol, el incremento de la viscosidad de la fase externa y el aumento de viscosidad y presión osmótica de fase externa. La formulación obtenida con un cuarto de etanol en la mezcla solvente y una fase externa viscosa presentó los mejores resultados de encapsulación y liberación controlada. Además, resultados preliminares de eficacia en modelos animales de RP sugieren un efecto beneficioso de la formulación optimizada en la preservación de la arquitectura de la retina.