Mecanismos moleculares implicados en el daño miocárdico inducido por diabetes: efectos del bloqueo de los receptores de aldosterona

Resumen

La diabetes mellitus (DM) es considerada una pandemia mundial. En 2013, 347 millones de personas padecían diabetes. La Diabetes tipo I (DM1) o tipo II (DM2) induce un efecto deletéreo directo sobre el corazón que además podría enfatizarse por la frecuente coexistencia de hipertensión. En un modelo experimental de DM1 crónica observamos un aumento de fibrosis cardiaca intersticial y perivascular, y expresión de factores pro-fibróticos, TGF-¿, CTGF y proteínas de matriz extracelular. Además detectamos un aumento de apoptosis y sobrexpresión de moléculas pro-apoptóticas FasL, Fas, Bax y caspasa-3, así como una disminución de proteína anti-apoptótica Bcl2. En ratas donde la DM1 concurrió con la hipertensión se observó además un incremento de la activación de NF-¿B, del infiltrado inflamatorio y de la expresión de mediadores pro-inflamatorios como IL-1, TNF-¿, MCP-1, VCAM-1, angiotensinógeno y agentes oxidantes, ausentes en DM1. En este sentido el proceso inflamatorio del corazón DM1 en estos estadios podría estar atenuado por la expresión local de moléculas anti-inflamatorias y anti-oxidantes como IL-10, catalasa y HO-1. Sin embargo, en un modelo agudo de DM1 e hipertensión, observamos que ambas patologías por separado presentaron activación de los procesos de fibrosis, apoptosis e inflamación. Posteriormente, mediante proteómica, se observó que el miocardio DM1 crónico presentaba 24 proteínas cuya expresión estaba alterada. Algo más del doble encontramos en los corazones hipertensos. El miocardio DM1 poseía sobreexpresión de proteínas pro-apoptóticas y del citoesqueleto, como ANXA5 y LDB3, junto con disminución de proteínas anti-apoptóticas y enzimas mitocondriales, como HSPD1 y ACO2). En el miocardio hipertenso estas alteraciones estaban enfatizadas mostrando, además, un descenso en la expresión de enzimas de la ¿-oxidación, como ACSL1. La coexistencia de DM1 e hipertensión indujo modificaciones adicionales en enzimas de la cadena transportadora de electrones como CYC1 y CKMT2. Los listados proteicos fueron utilizados como inputs en programas bioinformáticos de predicción de mecanismos celulares y observamos la potencial implicación de receptores nucleares de ácidos grasos (PPAR¿¿y proteínas prohipertróficas tanto en DM1 como en hipertensión. Así, confirmamos la activación de PPAR¿ en corazones DM1 e hipertensos, y en cardiomiocitos en cultivo sometidos a condiciones de hiperglicemia y/o pro-hipertensión. Además la activación exógena de PPAR¿ redujo la hipertrofia y la expresión de ANXA5 en estas células. Así, PPAR¿ podría encontrarse sobrexpresado en los corazones DM1 e hipertensos para compensar la respuesta hipertrófica. Finalmente, estudiamos los mecanismos moleculares implicados en la respuesta apoptótica del corazón de un modelo de DM2-obesidad. El corazón de ratas Zucker (ZDF), exhibió disfunción cardiaca y aumento del sistema pro-apoptótico Fas. Interesantemente el bloqueo del receptor de mineralocorticoide redujo la apoptosis y expresión de proteínas del sistema Fas. Sin embargo, en cardiomiocitos en cultivo, el exceso de ácido graso indujo apoptosis mediante mecanismos independientes de Fas.