Regulación de la gluconeogénesis hepática por leptina y vías de señalización implicadas en la inducción de la expresión del gen de la glucokinasa hepática por insulina

Resumen

Los efectos metabólicos ejercidos por la leptina en tejidos extraneurales presentan cierta controversia, habiéndose descrito acciones "similares a las de la insulina" y acciones "anti-insulina". En la primera parte de este trabajo, estudiamos la posible modulación a corto y largo plazo de la gluconeogénesis por leptina. La leptina no modificó a corto plazo la gluconeogénesis a partir de lactato, ni el estado de activación de la piruvato kinasa L (PK-L), ni los niveles de fructosa 2,6-bifosfato (F-2,6-P2), en hepatocitos aislados de rata. Sin embargo, esta citokina fue capaz de antagonizar la reducción de la gluconeogénesis provocada por la insulina, aunque de nuevo sin provocar cambios en el estado de activación de la PK-L ni en los niveles celulares de F-2,6-P2. Por otro lado, el tratamiento de hepatocitos cultivados a largo plazo con leptina aumentó la gluconeogénesis desde lactato, así como los niveles de mRNA y la actividad de la glucosa 6-fosfatasa (G6Pasa). Además, la leptina antagonizó la reducción ejercida por la insulina sobre la gluconeogénesis y también sobre los niveles de mRNA y de actividad de la fosfoenolpiruvato carboxikinasa (PEPCK) y de la G6Pasa. No obstante, en hepatocitos cultivados tratados con dibutiril-AMP cíclico, la leptina sólo fue capaz de antagonizar la reducción en los niveles de mRNA de la PEPCK y de la G6Pasa causada por la insulina de un modo transitorio. Este efecto transitorio de la leptina pareció deberse a la coincidencia temporal de dos fenómenos: un aumento en la vida media de ambos mRNAs por la presencia conjunta de leptina y de insulina en el medio de incubación, y la rápida desaparición de estos mRNAs en los hepatocitos cultivados, independientemente de la variable ensayada. En la segunda parte de este trabajo, nos propusimos estudiar las vías de señalización responsables de la inducción de la expresión del mRNA de la glucokinasa (GK) por insulina, en hepatocito