Desarrollo de sistemas poliméricos de liberación prolongada de cannabinoides como estrategia para potenciar su actividad antitumoral

Resumen

En las últimas décadas, los cannabinoides han surgido como potenciales activos antitumorales; siendo el cannabidiol (CBD) uno de los más prometedores. A pesar de su potencial terapéutico, su elevada liposolubilidad dificulta el desarrollo de formulaciones eficaces de administración parenteral. La micro y nanoencapsulación constituyen potenciales estrategias tecnológicas para solventar estos problemas y mejorar su eficacia. Por ello, el objetivo principal de la presente tesis doctoral es diseñar, desarrollar y evaluar sistemas de liberación modificada de CBD eficaces para el tratamiento de cáncer de mama y de ovario, dos de las neoplasias más importantes en mujeres, en monoterapia y/o en combinación con antineoplásicos convencionales. En este trabajo, se ha demostrado por primera vez el potencial antitumoral del CBD en solución, tanto en monoterapia como en combinación en cáncer de ovario. Este cannabinoide inhibe in vitro la proliferación de células tumorales de ovario (SKOV-3, IGROV-1 y OAW-42) e in ovo el crecimiento de tumores derivados de células SKOV-3. Así mismo, ha demostrado potenciar el efecto antitumoral del paclitaxel en estas células. La actividad antitumoral del CBD en cáncer de mama, está ampliamente establecida, sin embargo apenas hay datos sobre su efecto en combinación con otros antineoplásicos. Precisamente, la presente tesis demuestra, por primera vez, el potencial uso de este activo en combinación con antineoplásicos convencionales en cáncer de mama. Por un lado, el CBD en solución sensibiliza a las células MCF-7 y MDA-MB-231 a la acción del paclitaxel y doxorrobucina. Por otro, su co-administración con paclitaxel o doxorrubicina tiene un efecto sinérgico en células MCF-7 y un efecto aditivo o sinérgico dependiente de la concentración de estos antineoplásicos en células MDA-MB-231. Los cannabinoides son, en general, altamente inestables. Sin embargo, apenas hay datos sobre la estabilidad del CBD en estado puro. En la presente tesis, se ha demostrado que la estabilidad del cannabidiol en solución se encuentra comprometida por la temperatura, la luz y la presencia de oxígeno, así como la influencia del disolvente, siendo las soluciones acuosas altamente inestables. Como mencionamos anteriormente, la elevada liposolubilidad del CBD dificultaría su administración. El uso de micro y nanopartículas de PLGA ha resultado ser una buena estrategia tecnológica para vehiculizar este compuesto. Por un lado, las micropartículas de CBD desarrolladas presentan un tamaño adecuado para su administración parenteral, una elevada eficacia de encapsulación y una liberación controlada del activo durante más de un mes. Conservadas en refrigerador y protegidas de la luz, las micropartículas elaboradas con un ratio CBD: polímero 10:100 (10-Mps) son física y químicamente estables durante al menos 1 año. Esta formulación presenta una actividad antiproliferativa prolongada durante al menos 10 días, tras una única administración, en células de cáncer de mama (MCF-7 y MDA-MB-231) y de cáncer de ovario (SKOV-3). Es también útil en terapia de combinación al potenciar el efecto antitumoral in vitro del paclitaxel y la doxorrubicina en las líneas celulares de cáncer de mama y de ovario mencionadas, y el efecto antitumoral del paclitaxel en los modelos in ovo de cáncer de ovario. Por otro lado, las nanopartículas desarrolladas, con un tamaño inferior a 250 nm, una elevada eficacia de encapsulación y una liberación controlada del CBD durante 96 horas; son eficazmente internalizadas por células SKOV-3 a partir de las 2 horas de incubación. El potencial antitumoral de estas nano-formulaciones se ha demostrado en modelos in vitro e in ovo de cáncer de ovario. Por todo ello, las micropartículas y las nanopartículas de CBD desarrolladas suponen una herramienta útil para aumentar la eficacia antitumoral del cannabidiol frente a células de cáncer de mama y de ovario, en monoterapia o en terapia de combinación con paclitaxel o doxorrubicina.