Análisis in-vivo mediante tomografía por emisión de positrones (PET) del metabolismo cerebral inducido por la depleción dopaminérgica nigroestriada en modelos animales de enfermedad de parkinson

Resumen

Introducción: El déficit dopaminérgico secundario a lesión de la vía nigro-estriada es el elemento neuroquímico central de la enfermedad de Parkinson (EP). Los modelos animales permiten estudiar los mecanismos patogénicos de la EP. Los modelos más utilizados se basan en la administración de agentes neurotóxicos, como son la 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en ratas y el 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) en el mono. Este último representa el modelo más relevante que existe en la actualidad para estudiar la EP. Con la finalidad de investigar la progresión de la EP se han estudiado diferentes modelos animales. La tomografía por emisión de positrones (PET) es una herramienta de diagnóstico por imagen in-vivo que, gracias a su información funcional, detecta in-vivo múltiples fenómenos bioquímicos y su actividad metabólica cerebral, permitiendo realizar un seguimiento longitudinal de un mismo sujeto a lo largo del tiempo. La técnica se basa en la utilización de distintos radiotrazadores marcados con emisores de positrones, cuya afinidad biológica determina la información dada por el estudio PET. La [11C]-(+)-α-dihidrotetrabenazina (11C-DTBZ), se une específicamente al transportador de monoaminas tipo 2 (VMAT2) que se encuentra en las neuronas dopaminérgicas. El radiotrazador [18F]-2-fluoro-2-desoxi-glucosa (18F-FDG) permite el estudio del metabolismo celular de la glucosa. Objetivo: El objetivo principal de esta Tesis Doctoral es la caracterización in-vivo del metabolismo cerebral asociado a la progresión del déficit dopaminérgico nigroestriatal mediante un estudio de PET con los radiotrazadores 18F-FDG y 11C-DTBZ en tres modelos experimentales de enfermedad de Parkinson. Resultados: Este trabajo de Tesis Doctoral describe de forma original, en tres modelos experimentales de enfermedad de Parkinson, el valor de la evaluación in-vivo del sistema dopaminérgico mediante PET de 11C-DBTZ y el impacto funcional sobre el metabolismo cerebral de la lesión nigro-estriatal evaluado mediante PET de 18F-FDG. También aporta como principales datos originales la viabilidad y eficacia del PET con 11C-DTBZ y 18F-FDG para evaluar y monitorizar el déficit nigro-estriatal y su impacto metabólico en la rata y en el mono. Se han evaluado mediante PET dos modelos de lesión (unilateral y bilateral) con 6-OHDA en la rata y un modelo progresivo en el mono intoxicado con MPTP. En los modelos estudiados esta técnica es válida y eficaz para determinar el estado de déficit dopaminérgico y el metabolismo cerebral en diferentes estadios de parkinsonismo. Esta Tesis Doctoral tiene como resultado más importante la descripción y cuantificación de cambios metabólicos precoces, asociados al estado pre-sintomático motor, en el modelo del mono MPTP. En el mono se ha objetivado de forma original un patrón metabólico cortico-subcortical que define los cambios acaecidos en etapas tempranas de la lesión nígrica, lo que podría permitir la utilización de PET con 18F-FDG en este modelo para llevar a cabo estudios dirigidos a cambiar la evolución progresiva de la EP, así como estudios con tratamientos sintomáticos novedosos. Conclusiones: Esta Tesis Doctoral permite concluir que la combinación de estudios PET con 11C-DBTZ y 18F-FDG puede resultar muy útil para evaluar diferentes estadios funcionales, particularmente en el modelo del mono, y profundizar en los mecanismos de compensación motora en la fase pre-diagnostica de la EP, a correlacionar con estudios en pacientes en fase precoz, lo cual seguramente será posible en el futuro cercano. El presente trabajo de Tesis Doctoral ha planteado contribuir al conocimiento de los cambios cerebrales acaecidos desde la etapa inicial del inicio del déficit dopaminérgico hasta el estadio avanzado. Todo ello debería aportar un mayor conocimiento de los mecanismos implicados en el inicio y en la progresión de la EP.