Visualización in vivo mediante pet de la expresión génica en un protocolo de terapia con adenovirus recombinantes en pacientes con hepatocarcinoma multinodular

Resumen

Introducción La terapia génica suicida consiste en transferir a los tumores genes que codifican enzimas con capacidad para transformar una prodroga en un compuesto citotóxico. En los protocolos de terapia génica la evaluación de la expresión génica es necesaria para determinar la eficacia de la transducción del vector, su biodistribución en los distintos tejidos del organismo, la duración de la expresión del transgén y la posibilidad de repetir la administración del vector. La visualización in vivo de la expresión de los transgenes en los humanos resultaría muy útil para tales propósitos. En nuestro trabajo se empleó el gen de la timidina kinasa del virus del herpes simple tipo 1 (HSV1-tk), que codifica una enzima que transforma el ganciclovir en un derivado que induce la muerte celular. No existía hasta la fecha ninguna evidencia publicada en humanos de la monitorización in vivo de la expresión de dicho gen mediante PET. Objetivos Monitorizar mediante PET con 9-(4-[18F]Fluoro-3-hidroximetilbutil)guanina ([18F]FHBG) la expresión del gen HSV1-tk tras su inyección intratumoral en pacientes con hepatocarcinoma avanzado incluidos en un ensayo clínico fase I de terapia génica tumoricida. Materiales y Métodos Siete pacientes con hepatocarcinoma recidivado fueros incluidos en un ensayo clínico fase I de terapia génica tumoricida, siendo tratados con dosis escalonadas de un adenovirus que expresaba el gen HSV1-tk. Dos días después, y antes de iniciar el tratamiento con valganciclovir, se inyectaron 37 MBq / 10 kg de peso de [18F]FHBG para adquirir un estudio PET dinámico de 60 minutos y analizar mediante curvas de actividad-tiempo la cinética de incorporación del radiofármaco al tumor. A continuación, se realizó un estudio de cuerpo entero para determinar la biodistribución del trazador y poder así valorar la expresión del transgén en lugares no deseados. A las 4 horas post-inyección se adquirió un estudio PET tardío para valorar mejor la zona hepática tratada dado el aumento de la relación señal-fondo. Finalmente, se realizó un estudio en un equipo PET-CT para una mejor correlación anatómico-funcional (hasta las 7 horas post-inyección del radiofármaco). Resultados Los tres pacientes con dosis 2x10E11 partículas virales (p.v.) presentaron concentraciones del radiofármaco en el tumor que descendían rápidamente, igual que en el resto del hígado (tasas de captación tumor/hígado sano de alrededor de 1,0), lo que implica la ausencia de atrapamiento activo del radiofármaco en la lesión y la ausencia de expresión detectable del transgen. Sin embargo, en los cuatro pacientes tratados con dosis 5x10E11 p.v., la concentración de [18F]FHBG en el tumor permanecía elevada durante todo el estudio, mientras que en el hígado sano el descenso fue rápido y marcado (tasas de captación tumor/hígado sano de hasta 7,0). Por tanto, en estos pacientes se detectó actividad específica en las zonas tratadas, sin acumulación en otros tejidos. Conclusión Nuestros resultados demostran por primera vez que la [18F]FHBG-PET puede emplearse para monitorizar en humanos la expresión del HSV1-tk. Por ello, la PET debería considerarse en el diseño de ensayos de terapia génica y en la evaluación clínica de nuevos vectores.