Modulación colinérgica de la actividad del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal y de la función somatotrópica en la diabetes mellitus tipo 1

Resumo

Contexto: Las alteraciones del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HPA) y eje somatotrópico (SM) se producen con frecuencia en pacientes con DM-1 mal controlada. Estas alteraciones podrían estar relacionadas con trastornos en el tono colinérgico que regula ambos ejes hormonales. El objetivo de este trabajo fue investigar las respuestas de los ejes HPA y SM a fármacos agonistas colinérgicos y la posible correlación entre ellas. Sujetos y métodos: Se estudió el CLU (cortisol libre urinario) en muestra de orina de 24 h y los efectos de la administración de placebo (Pb), piridostigmina (PD), GHRH y GHRH más PD sobre los niveles circulantes de ACTH y cortisol, en los test con Pb y PD sola, y GH y glucosa en los 4 tests. El estudio se realizó en 16 varones jóvenes: 10 controles normales y 6 pacientes con DM-1 mal controlada (HbA1c> 9,2%). No se observaron diferencias entre los 5 fumadores y los 5 no fumadores en el grupo control, por tanto, ambos grupos se consideraron similares para compararlos con los diabéticos. En cada prueba, se administraron Pb VO + placebo de GHRH IV (prueba 1), PD (120 mg) VO + placebo de GHRH IV (prueba 2), Pb VO + GHRH 50 mcg IV (prueba 3) y PD (120 mg) VO + GHRH 50 mcg IV en orden aleatorio en diferentes días a las 08:30. Se extrajeron 12 muestras de sangre: antes de administrar Pb o PD, a las 09:00 y luego cada 15 minutos hasta 11:30. Se calculó el área bajo la curva (AUC) para el período del muestreo completo y por intervalos de 1 hora para los 4 tests. En los tests GHRH se calcularon los parámetros de respuesta: pico máximo, incremento absoluto, incremento porcentual y áreas de respuesta. Los datos se expresan como la media ± SEM. Resultados: Los niveles de CLU fueron más altos en los diabéticos en comparación con los controles (47,21 ± 7,29 vs 33,70 ± 2,63 mcg/24 h, p <0,05), mientras que los niveles de ACTH y cortisol, así como sus áreas de secreción no fueron diferentes entre los dos grupos. Los niveles basales de GH y glucosa fueron mayores en diabéticos que en los controles (GH: 0,54 ± 0,17 vs 0,12 ± 0,04 kg/ml, p <0,05; Glucosa: AUC total: 31.295 ± 5.953 vs 14 715 ± 370 mg/dl/180 min, p <0,001). La PD no alteró los niveles de ACTH ni cortisol, mientras que incrementó la secreción de GH dentro de cada grupo. Además, el aumento de GH después de la PD fue mayor en los diabéticos (AUC 0 a 60 min: 149.46 ± 82.34 vs 23.68 ± 12.01 ng/ml/60 min, p <0,05). No se encontraron diferencias en el aumento de la GH tras GHRH entre diabéticos y controles, mientras que la administración conjunta de GHRH y PD se acompañó de un incremento de la secreción de GH en ambos grupos, siendo mayor en diabéticos (AUC de respuesta: 4085.83 ± 1227.86 vs 1914.46 ± 385.06 ng/ml/120 minutos, p <0.05). El CLU se correlacionó negativamente con la HbA1c en los diabéticos (Rho: -0.94; p <0,01) pero no con la microalbuminuria, la duración de la diabetes, unidades de insulina por kg/día ni la edad. Lo niveles basales de GH no se correlacionaron con los niveles de ACTH ni de cortisol. Por el contrario, después de la PD, la GH no mostró correlación con el cortisol en ninguno de los dos grupos, pero sí una correlación negativa con la ACTH sólo en los diabéticos. Por otra parte, la GH no se correlacionó con la glucosa en ninguno de los tests. El grado de control metabólico no se relacionó con la glucosa ni con las respuestas de los ejes HHA y SM. Discusión y Conclusiones: Las cifras superiores de CLU en diabéticos respecto a controles podrían indicar cierto grado de hipercortisolismo en la DM-1 mal controlada, a pesar de que los niveles de ACTH y cortisol no están elevados. Además, el CLU se relaciona con el control metabólico de forma negativa. La activación colinérgica en los diabéticos provoca una hiperrespuesta de la GH, pero no modifica los niveles de cortisol ni de ACTH, tanto en el grupo de diabéticos como en el de controles. Este hecho no favorece la existencia de un mecanismo común alterado en el sistema colinérgico que regula los ejes HHA y SM en la DM-1 mal controlada, lo que sugiere que el tono colinérgico no está involucrado en el aumento de CLU observado en estos pacientes cuando se les compara con los sujetos controles. Adicionalmente la administración de GHRH no produce hiperrespuesta de la GH en diabéticos, pero si la asociación de GHRH y PD.