Papel del receptor nuclear de ácidos biliares NR1H4 (“farnesoid X receptor”, FXR) en el control de la expresión de genes implicados en el desarrollo de quimiorresistencia. Características funcionales de sus isoformas

Zusammenfassung

[ES] El descubrimiento de receptores específicos de membrana (como TGR5) y nucleares (como FXR) sensibles a la activación por ácidos biliares ha hecho que se reconozca la función de estas moléculas no sólo como meros detergentes digestivos sino también como moléculas señalizadoras implicadas en el control de diversas facetas del metabolismo. En este sentido, varios estudios han encontrado conexiones entre las vías de señalización intracelular relacionadas con los ácidos biliares y los procesos de proliferación y diferenciación en las células expuestas a estos compuestos, lo que concuerda con la observación de que existe un mayor riesgo de carcinogénesis en tejidos y órganos del circuito enterohepático (normalmente expuestos a concentraciones más elevadas de ácidos biliares) en ratones que no expresan FXR. Por otra parte, existen evidencias de la implicación de FXR en mecanismos de respuesta a la agresión química causada por sustancias exógenas, que determina que las células sanas sean más resistentes a las sustancias cancerígenas y las células tumorales sean más resistentes a la quimioterapia. Esto sugiere que FXR puede formar parte de un sistema más complejo de defensa celular al estrés químico, similar al sistema SOS muy conservado en bacterias, existen evidencias de la implicación en mecanismos de respuesta a la agresión química causada por sustancias exógenas, que determina que las células sanas sean más resistentes a las sustancias cancerígenas y las células tumorales sean más resistentes a la quimioterapia. Además, existen cuatro isoformas de este receptor nuclear cuya expresión parece ser específica de cada tejido, pero de las que se conoce muy poco sobre sus funciones específicas. Por ello, en esta Tesis Doctoral se han utilizado técnicas de biología molecular y cultivos celulares para abordar diferentes objetivos dirigidos a profundizar en el conocimiento de las características funcionales de las diferentes isoformas de FXR y su papel en el desarrollo de mecanismos de resistencia a la quimioterapia antitumoral en tumores del circuito enterohepático. La conclusión global obtenida tras el estudio es que: FXR está implicado en la activación de mecanismos de respuesta a la agresión química causada por sustancias endógenas y exógenas. Así, FXR puede formar parte de un complejo sistema de defensa celular al estrés químico, similar al sistema SOS que está muy conservado en bacterias. En células hepáticas e intestinales sanas, FXR puede jugar un papel de protección frente a sustancias genotóxicas y por lo tanto potencialmente cancerígenas, mientras que en las células tumorales FXR puede favorecer su mayor resistencia a la quimioterapia