Implicación de promotores y transportadores de aniones orgánicos de las familias OATP y ABC en patología, toxicología y terapia antitumoral

Résumé

[ES] En los hepatocitos, los procesos de captación desde la sangre portal de fármacos y toxinas, así como de numerosos compuestos endógenos como ácidos biliares (ABs) y bilirrubina están mediados por diversas familias de transportadores. Entre ellas, la más importante por sus implicaciones y número de miembros es la familia de proteínas OATP (Organic Anion Transporting Polypeptide) codificadas por los genes SLCO. Por otra parte, la expulsión de sustancias orgánicas mediante transporte activo primario a la bilis en situaciones fisiológicas, o de vuelta hacia la sangre cuando su salida hacia la bilis está dificultada en situaciones de colestasis se debe en gran medida a miembros de la superfamilia de proteínas ABC (ATP-Binding Cassette). Un mejor conocimiento de estos procesos puede ser de gran utilidad para la manipulación farmacológica de la vectorización de fármacos, para prevenir la captación o mejorar la eliminación de tóxicos, o para comprender la etiopatogenia de trastornos relacionados con la dinámica de sustancias endógenas que son sustratos de estos transportadores. Aprovechando la analogía de la metodología necesaria para su estudio, el conocimiento de estos sistemas de transporte por parte de nuestro grupo de investigación, y la actualidad de diversas cuestiones pendientes de respuesta en este campo, nos planteamos como objetivo general de esta Tesis Doctoral profundizar en el estudio del papel que juegan estas proteínas y los mecanismos que regulan su expresión en diferentes aspectos de la Fisiología, la Fisiopatología y la Farmacología. Este objetivo general engloba los siguientes tres objetivos parciales que nos fuimos planteando a lo largo del periodo de formación predoctoral: Objetivo 1º: Investigar la capacidad de varios derivados de ABs para inhibir la captación mediada por proteínas de la familia OATP. El interés de este objetivo era evaluar la utilidad de bloqueantes de transportadores OATP como antídotos en casos de consumo accidental de toxinas captadas por estas proteínas. Un ejemplo es la faloidina presente en setas venenosas, como la Amanita phalloides. Objetivo 2º: Investigar el papel de transportadores ABC en la etiopatogenia del síndrome respiratorio neonatal asociado a la hipercolanemia materna que acompaña a la colestasis de la embarazada. Objetivo 3º: Investigar los mecanismos que controlan la sobreexpresión de proteínas ABC y que reducen la respuesta de las células de cáncer de colon a la quimioterapia. Como fármaco modelo se eligió el cisplatino y los estudios se centraron en la proteína ABCC2, que se cree que juega un papel importante en la resistencia a este citostático.