Influencia de los polimorfismos de los genes VKORC1 y CYP2C9 en el riesgo de hemorragia gastrointestinal en los pacientes anticoagulados con acenocumarol

Abstract

El empleo cada vez más extendido de los anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K (ACO) en la prevención de la enfermedad tromboembólica ha supuesto un incremento de las complicaciones derivadas de este tratamiento, particularmente de las hemorragias digestivas (HD). La intensidad de la anticoagulación conseguida con los ACO varía de unos pacientes a otros debido a factores individuales y ambientales y condiciona el riesgo hemorrágico. En los últimos años se ha demostrado que los polimorfismos 2C9*2 y 2C9*3 del citocromo CYP2C9 (involucrado en la metabolización de los ACO) y c.-1639G>A del enzima VKCORC1 (implicado en el ciclo de la vitamina K) son responsables de un alto porcentaje de la variabilidad observada en la sensibilidad a los ACO. Sin embargo hay pocos estudios que analicen su influencia en el riesgo hemorrágico y ninguno valora concretamente su influencia en el riesgo de HD. Nosotros analizamos la relación entre el grado de anticoagulación y las características de las HD (localización, frecuencia de lesiones responsables y gravedad) y estudiamos el riesgo de HD asociado a la presencia de los polimorfismos de VKORC1 y CYP2C9, así como su interacción con las dosis de acenocumarol administradas y el uso de otros fármacos. Recogimos 2 grupos de pacientes anticoagulados con acenocumarol, 89 ingresados consecutivamente en el Hospital de Navarra por HD aguda (casos) y 177 sin hemorragias mayores durante el tratamiento, entre los controlados ambulatoriamente en la misma área de salud (controles). No encontramos diferencias significativas entre casos y controles salvo en el grado de anticoagulación, superior en los casos (4,2 vs. 2,5; p<0,0001). Los valores de INR superiores a 4 se asociaron a un dramático incremento del riesgo de HD [OR ajustada (IC 95%) = 26,26 (7,13-96,81)] y analizamos las características de la HD en función de que los casos presentasen un INR mayor o menor de 4. Prácticamente la mitad de las HD tuvieron origen alto y la otra mitad bajo, sin diferencias en función del grado de anticoagulación. Tampoco encontramos diferencias en el diagnóstico de lesiones responsables de la HD, ni en la necesidad de tratamiento endoscópico en función del grado de anticoagulación (60% vs 65% y 27% vs. 28% respectivamente). Entre los casos con INR>4 hubo un porcentaje significativamente superior de pacientes hipotensos y un mayor requerimiento transfusional que se tradujo en un mayor porcentaje de HD con riesgo vital (23% vs 7%; p=0,04). Ninguno de los 3 polimorfismos constituyó por sí mismo un factor de riesgo importante de HD. Sin embargo los portadores de al menos uno de los polimorfismos presentaban un incremento importante del riesgo de HD cuando simultáneamente se daban una de las siguientes condiciones: recibir una dosis semanal de acenocumarol superior a 15 mg [OR ajustada (IC 95%)=4,19 (1,59-11,04)]; consumir amiodarona [OR ajustada (IC 95%)=9,97 (1,75-26,89)]; o tomar aspirina [OR ajustada (IC 95%)=8,97 (1,66-48,34)]. El consumo de estatinas se asoció a una disminución del riesgo de HD [OR ajustada (IC 95%)=0,5 (0,26-0,99)]. Conclusiones: el 90% de los pacientes presentaron lesiones responsables o potencialmente responsables del sangrado, sin diferencias en función del grado de anticoagulación, clave a la hora de establecer el riesgo de HD y que además se relaciona con la gravedad de la misma. Por este motivo consideramos que todo paciente anticoagulado con HD debe ser estudiado endoscópicamente, independientemente de su INR. Los polimorfismos c.-1639G>A de VKORC1 y 2C9*2 y 2C9*3 del citocromo CYP2C9 constituyen per se unos factores de riesgo de HD modestos, pero incrementan notablemente el riesgo si se asocian con la prescripción de dosis altas de acenocumarol o si se combinan con fármacos como la amiodarona o la aspirina. Por tanto el genotipado de estos polimorfismos puede ser aconsejable en los pacientes tratados con aspirina o amiodarona que requieran la administración de acenocumarol.