Linear optimization models to integrate omics data with genome-scale metabolic networks

Resum

El metabolismo celular ha sido objeto de estudio durante décadas debido a su estrecha relación con el fenotipo celular y, en consecuencia, con distintos procesos biológicos. En particular, el análisis del metabolismo celular ha permitido diagnosticar enfermedades, así como el desarrollo de nuevos fármacos y tratamientos o la optimización de distintos procesos biotecnológicos. Actualmente, la caracterización de los distintos procesos metabólicos y sus alteraciones despierta un gran interés por parte de la comunidad científica. La irrupción de distintas tecnologías de alta resolución molecular, también conocidas como -ómicas, junto con aproximaciones holísticas, como lo es el modelado basado en restricciones, constituyen una estrategia prometedora a la hora de responder a preguntas biológicas relacionadas con el metabolismo. Sin embargo, las metodologías actuales que integran datos procedentes de las tecnologías -ómicas con redes metabólicas a escala genómica están en proceso de desarrollo. El objetivo de esta tesis doctoral es precisamente desarrollar nuevos modelos matemáticos que incorporen datos -ómicos en el contexto de redes metabólicas a escala genómica aprovechando la versatilidad inherente y la eficiencia de los modelos basados en programación lineal. Los modelos matemáticos desarrollados en el marco de esta tesis son de naturaleza variada y han sido aplicados a una diversidad de cuestiones médicas y biológicas. Las contribuciones más relevantes se detallan a continuación: ¿ Se presenta un estudio de genes esenciales para células cancerígenas basado en la técnica "Flux balance analysis". ¿ Se propone un nuevo método para el análisis de los experimentos de isotopos marcados. ¿ Se presentan dos estrategias para el cálculo de modos elementales de flujo en redes de escala genómica. ¿ Se introducen los Carbon Flux Paths y se extiende su definición a nivel atómico. ¿ Se desarrollan dos modelos matemáticos para la integración de los Carbon Flux Paths con datos experimentales procedentes de transcriptómica/proteómica y metabolómica.