Caracterización de un modelo progresivo y bilateral de enfermedad de Parkinson con administración intraventricular de 6-OHDA en la rata

Resumen

La enfermedad de Parkinson es un proceso neurodegenerativo caracterizado por una tríada propia que consiste en: lentitud en la realización del movimiento (acinesia/bradicinesia), rigidez y temblor de reposo. Sin embargo, con la progresión de la enfermedad se asocian otros síntomas como es la pérdida de equilibrio y trastornos cognitivos. La principal alteración patológica de la enfermedad de Parkinson es la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta (SNc) y la presencia de inclusiones citoplasmáticas denominadas cuerpos de Lewy. La pérdida neuronal en la SNc produce una depleción de dopamina en el núcleo estriado, de forma particular en la región dorsolateral del putamen, afectando así directamente al núcleo que participa en el circuito motor. Con la finalidad de investigar la neurodegeneración dopaminérgica de la enfermedad de Parkinson y debido a la dificultad de evaluar directamente el cerebro de pacientes con EP, se han desarrollado diferentes modelos animales. Durante las últimas décadas, los estudios en dichos modelos, han representado y siguen haciéndolo, como una herramienta esencial en el estudio de la fisiopatología y etiopatogenia de la enfermedad de Parkinson. No obstante, en la actualidad no se cuenta con ningún modelo animal capaz de replicar y concentrar las características clínico-patológicas principales de la enfermedad de Parkinson, por lo que este aspecto fundamental de la experimentación pre-clínica continúa pendiente de resolución. El objetivo fundamental del proyecto de esta Tesis Doctoral consistió en desarrollar un modelo progresivo y bilateral de enfermedad de Parkinson en la rata, mediante la administración intraventricular de la neurotoxina 6-OHDA a dosis crecientes en días consecutivos. Durante este proyecto se ha caracterizado un modelo que produce manifestaciones motoras bilaterales, que presenta un periodo pre-sintomático pero ya asociado a déficit dopaminérgico nigro-estriatal y, en el que existe una cierta vulnerabilidad topográfica de la muerte neuronal en la SNc. Estas características convierten esta aproximación experimental en un método interesante para estudiar cambios precoces en el cerebro parkinsoniano, definir mecanismos compensatorios e incluso, realizar ensayos terapéuticos preliminares. La posibilidad de definir fehacientemente el grado de déficit dopaminérgico nigro-estriatal ¿in vivo¿ mediante PET de 11C-DTBZ refuerza aun más el interés e importancia de este modelo para analizar cambios dinámicos en diferentes estadios del cerebro parkinsoniano. En resumen, en esta Tesis Doctoral se ha desarrollado un modelo de enfermedad de Parkinson en la rata que añade varios aspectos novedosos e interesantes al estudio experimental de esta enfermedad neurodegenerativa. Se ha establecido un modelo progresivo de déficit nigro-estriatal en la rata lesionada bilateralmente con 6-OHDA, donde las características observadas en la conducta motora, PET, electrofisiología e histopatología se acercan y remedan fielmente muchas de las características principales de la enfermedad de Parkinson. Se propone que este modelo es más adecuado y válido que los modelos de roedores previamente utilizados.