El eje TWEAK/Fn14 como activador de la respuesta inflamatoria asociada a la progresión e inestabilidad de la lesión aterosclerótica

Abstract

RESUMEN Las complicaciones clínicas asociadas a la presencia de placas ateroscleróticas derivan principalmente de la obstrucción luminal ocasionada por el crecimiento de la placa o de su desestabilización y posterior rotura dando lugar a un evento isquémico. El inductor débil de apoptosis similar al factor de necrosis tumoral (TWEAK, TNFSF12) es una citoquina proinflamatoria que pertenece a la superfamilia del factor de necrosis tumoral. A través de su receptor funcional Fn14, participa en múltiples procesos celulares tales como la inflamación, proliferación, migración, neoangiogénesis y muerte celular programada o apoptosis. En la presente tesis hemos analizado el papel que desempeña el eje TWEAK/Fn14 durante la progresión y desestabilización de la lesión aterosclerótica mediante dos abordajes experimentales complementarios: la deleción génica de TWEAK o el tratamiento con un anticuerpo bloqueante anti-TWEAK en ratones deficientes para el gen ApoE. Así mismo, hemos observado que la deleción de TWEAK reduce tanto la carga aterosclerótica como el tamaño de las lesiones presentes en dos territorios vasculares distintos, el seno aórtico y la arteria braqueocefálica. Además, la ausencia de TWEAK provocó un cambio en la composición celular de la placa disminuyendo la respuesta inflamatoria mediada por la activación del factor de transcripción NF-¿B y las citoquinas MCP-1, RANTES y HMGB1, la expresión de metaloproteinasas y la presencia de diferentes marcadores de inestabilidad (presencia de xantomas laterales, hemorragia intraplaca, cápsulas enterradas, erosión de la media y calcificación) en las lesiones ateroscleróticas presentes en los ratones deficientes en ApoE. El tratamiento con un anticuerpo bloqueante anti-TWEAK fue capaz de reproducir el fenotipo obtenido en los animales doble deficientes para TWEAK y ApoE. En conclusión, los resultados obtenidos en esta tesis indican que TWEAK juega un importante papel durante la progresión e inestabilidad de la lesión aterosclerótica y que el bloqueo de TWEAK podría ser una nueva estrategia terapéutica para la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis. PALABRAS CLAVE: ATEROSCLEROSIS, INFLAMACIÓN, TWEAK, Fn14, HMGB1, PLACA ATEROSCLERÓTICA, ANTI-TWEAK, CITOQUINAS, ARTERIA BRAQUIOCEFÁLICA, SENO AÓRTICO, NF-¿B, METALOPROTEINASAS, ApoE, MCP-1, RANTES.