Development of immunotherapy strategies aimed at blocking the immunosuppressive tumor microenvironment and enhance antitumor responses

Résumé

La expresión intratumoral de la proteína inmunoestimuladora interleuquina 12 (IL12) mediante adenovirus permite generar potentes respuestas inmunes antitumorales en distintos modelos tumorales murinos. Sin embargo, la eficacia antitumoral de esta estrategia en un ensayo clínico fue muy limitada. Por lo tanto, es necesario nuevas estrategias que, combinadas con la IL12, permitan potenciar su eficacia antitumoral en humanos. La eliminación de tumores grandes y establecidos requiere la activación del sistema inmune innato y adaptativo y el bloqueo simultáneo del sistema inmune regulador. La IL12 es un potente activador del sistema inmune innato, desencadenándose una potente respuesta adaptativa. Un trabajo reciente de nuestro laboratorio muestra que, en los hepatocarcinomas que resisten al tratamiento con IL12, se acumulan moléculas y células inmunosupresoras. Por lo tanto, el desarrollo de estrategias que eviten la aparición de este ambiente inmunosupresor inducido por la inmunoterapia pueden ser el complemento necesario para la erradicación de tumores grandes y establecidos con terapias basadas en la IL12. El microambiente tumoral se compone de distintos tipos celulares que crecen embebidos en el estroma tumoral. Dicho estroma da lugar a las condiciones adecuadas para que los tumores se desarrollen. Entre otras, TGF-beta es una citoquina pleiotrópica clave en la biología del tumor presente en el estroma tumoral, y por ello dicha molécula es una diana clásica en inmunoterapia frente al cáncer. En el Departamento de Hepatología y Terapia Génica del CIMA se han desarrollado sendos péptidos inhibidores del TGF-beta, P17 y P144, caracterizados in vitro e in vivo en distintos modelos de fibrosis y esclerodermia y se ha probado su eficacia complementando estrategias de vacunación frente al cáncer. Asimismo, P144 recientemente ha entrado en ensayos clínicos de fase II para el tratamiento de la esclerodermia. No obstante, dichos péptidos presentan una vida media corta tras su administración. Para solventar este problema, en el presente trabajo se vehiculizarán los péptidos inhibidores del TGF-beta con el objetivo de aumentar su vida media en el torrente sanguíneo y dirigir dichos péptidos al hígado.