Identificación del gen MALT1 como oncogén dominante en el linfoma MALT.

Resumen

En los linfomas no Hodgkin (LNH), las traslocaciones primarias características dan lugar a la desregulación de un protooncogén (debido en un gran número de casos al reordenamiento con el gen de las inmunoglobulinas) y cuya consecuencia funcional es la alteración de la expresión génica con potencial neoplásico. Otro tipo de lesión genética frecuente es la delección cromosómica que inactiva genes supresores tumorales, por ejemplo p53 ó p16. Estas anomalías se identifican junto a las traslocaciones primarias y se consideran alteraciones secundarias relacionadas con la progresión y transformación tumoral. También la amplificación génica es otro mecanismo de reordenamiento molecular frecuente en los LNH (oncogenes REL, c-MYC, y BCL2). La hibridación in situ con fluorescencia (FISH) es el vínculo entre citogenética y biología molecular. Ha permitido establecer la relación entre una determinada alteración a nivel del cromosoma y su correspondiente región genómica, con la identificación final de los genes implicados. Esta Tesis engloba tres trabajos cuyo objetivo ha sido detectar y caracterizar reordenamientos moleculares específicos de varios tipos de LNH. En el primer artículo se desarrollan sondas flanquantes del locus correspondiente al gen BCL6 que permiten detectar todas sus posibles traslocaciones. Este gen se encuentra alterado en un 40% de los casos de linfoma difuso de célula grande, sin que este aún claro su valor pronóstico. En el segundo artículo se detectan reordenamientos específicos que podrían implicarse en la progresión del linfoma esplénico de la zona marginal: trisomía 3 y reordenamientos en 19p13 y 7p22-q22. En el tercer artículo el estudio molecular de dos casos de linfoma MALT con t(14;18) ha permitido el clonaje de un nueva traslocación citogenética que afecta al gen MALT1, una paracaspasa implicada en la respuesta inmune y en la señalización a través de NF-kB. También se demuestra la amplificación de este gen en líneas celulares de LNH y el aumento en la expresión como consecuencia de estos reordenamientos. __________________________________________________________________________________________________