Bases moleculares del efecto antifibrótico de la apigenina en células estelares hepáticas

  1. García Garzón, María Antonia
Dirigida por:
  1. Juan José Martínez de Irujo Director

Universidad de defensa: Universidad de Navarra

Fecha de defensa: 30 de octubre de 2015

Tribunal:
  1. María Jesús López Zabalza Presidenta
  2. Fermín Ignacio Milagro Yoldi Secretario
  3. Cristina Montiel Duarte Vocal
  4. Elena Alberdi Alfonso Vocal
  5. Juan Sastre Belloch Vocal
Departamento:
  1. (FC) Bioquímica y Genética

Tipo: Tesis

Teseo: 120241 DIALNET

Resumen

La fibrosis hepática es la acumulación excesiva de proteínas de la matriz extracelular que se produce la mayoría de las enfermedades crónicas del hígado. Con independencia de los estímulos iniciales, el aumento de la producción de colágeno tipo I es una característica común de la fibrosis. La enfermedad avanzada consiste en cirrosis, insuficiencia hepática, hipertensión portal y finalmente, trasplante de hígado. Las células estrelladas hepáticas activadas (HSCs) han sido descritas como las principales células productoras de colágeno en el hígado lesionado. Estas células son activadas por citoquinas fibrogénicos, como el TGF-β. La reversibilidad de la fibrosis hepática avanzada en pacientes ha sido recientemente documentada, lo que ha estimulado los investigadores a desarrollar medicamentos antifibróticos. Estas nuevas terapias antifibróticas están dirigidas a la inhibición de la acumulación de células fibrogénicas y / o a la prevención de la deposición de proteínas de la matriz extracelular. Aunque muchas terapias son eficaces en modelos experimentales, su eficacia y seguridad en humanos son desconocidas. Los flavonoides son polifenoles origen vegetal y con un potencial terapéutico considerado contra la fibrosis. Se ha descrito que presentan una amplia gama de propiedades farmacológicas como antioxidantes, antiproliferativos o antiangiogénicos debido a su estructura química. En este estudio, han sido probados algunos de estos flaovnoides para inhibir la expresión de colágeno d tipo I inducida por el TGF-β1 en líneas celulares humanas y de rata. Entre la batería de flavonoides estudiada, la apigenina (4 ', 5,7-trihidroxiflavona) disminuye marcadamente el efecto fibrogénico del TGF-β in vitro. Hemos estudiado la vía canónica de las Smad, así como Akt, ERK1 / 2 y la expresión de p38 que están implicadas en rutas de señalización alternativas a las Smads y enfocadas hacia la expresión de colágeno tipo I. Concluimos que la apigenina es un buen candidato para reducir la fibrosis hepática aunque se necesitan más experimentos para confirmar su efecto en la vía de p38. , Además, evaluamos el papel de la apigenina en el contexto de estrés oxidativo y observamos que a pesar de su carácter providente, no genera ROS. Proponemos un balance neto de la reacción en el que la oxidación de la sonda diclorofluoresceína (H2DCF) se debe al ciclo redox de apigenina. Este flavonoide también es capaz de oxidar al glutatión y al NADH mediante un mecanismo similar. Curiosamente, la oxidación de H2DCF se acelera en presencia de apigenina y con las enzimas HRP y xantina oxidasa pero no con otras enzimas que muestran actividad peroxidasa como citocromo c o catalasa. Concluimos que los responsables de la oxidación de la H2DCF son los derivados de la oxidación de la apigenina, independientemente de los niveles intracelulares de ROS.