Caracterización de los patrones de expresión génica en las neuronas de los ganglios basales que proyectan al tálamo en el modelo de primate de enfermedad de parkinson

Resumen

El estudio de los cambios en los patrones de expresiónn génica GABAérgicos, glutamatérgicos y de los receptores de cannabinoides en las neuronas de las vías de salida de información de los ganglios basales (GGBB) al tálamo, pálido-talámica y subtálamo-talámica, se realizó en tres grupos de animales: controles, parkinsonianos (tratados con la neurotoxina 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6 tetrahidropiridina, MPTP) y discinéticos (tratados con levodopa) de la especie Macaca facicularis. El Globo Pálido interno (GPi) se ha propuesto como la diana quirúrgica con mejor resultado en el tratamiento de discinesias inducidas por medicación (Guridi y cols., 2008). Los cambios en el balance del ácido y-amino-butírico (GABA)/Glutamato a nivel de las neuronas del GPi de proyección hacia el tálamo pueden representar un nuevo punto de vista a la hora de explicar la fisiopatología de las discinesias inducidas por medicación antiparkinsoniana. Las neuronas de la vía pálido-talámica cuya naturaleza había sido considerada hasta ahora únicamente GABAérgica poseen en primates un componente glutamatérgico, como previamente se había descrito en roedores (Kha y cols., 2000; Barroso-Chinea y cols., 2008). Este hallazgo nos permite considerar a esta vía pálido-talámica de naturaleza mixta, excitadora e inhibidora. El análisis de los niveles de expresión de los marcadores GABAérgicos en las neuronas de la vía pálido-talámica refleja un aumento del mRNA de las isoformas de la enzima descarboxilasa del ácido glutámico, GAD65 y GAD67, en los macacos tratados con MPTP respecto a los macacos control, junto con un descenso de estos marcadores al comparar los macacos discinéticos con los controles. De estos resultados podemos deducir que los niveles de mRNA de GAD65 y GAD67 estarían bajo el control regulador de la dopamina ya que se han visto modificados ante la situación de depleción dopaminérgica y ante el tratamiento con levodopa. Los niveles de expresión de los mRNAs de los marcadores glutamatérgicos (los transportadores vesiculares de glutamato, VGLUT1 y VGLUT2) en las neuronas de la vía pálido-talámica no se modifican ante una situación de depleción dopaminérgica ni con el tratamiento con levodopa respecto a los niveles de expresión de estos marcadores en macacos control. Por lo que deducimos que los niveles de mRNA de estos marcadores excitatorios no se encuentran modulados por la influencia del sistema dopaminérgico. Las neuronas de ambos segmentos del globo pálido expresan el mensajero para el receptor de cannabinoides tipo 2, CB2-R. Este hecho supone la primera descripción de este tipo de transcritos en neuronas del Sistema Nervioso Central del primate. Conforme a los datos existentes en la literatura, igualmente se demuestra la presencia de CB2-R mRNA en poblaciones gliales como los astrocitos. Mediante PCR e ISH hemos descrito la existencia de los dos tipos de receptores de cannabinoides, CB1-R y CB2-R en las neuronas de la vía pálido-talámica. Además, ambos mensajeros poseen idéntica distribución subcelular. Este hecho sustenta la hipótesis de una función similar para CB2-R y CB1-R a nivel pre-sinóptico (actuando como "interruptores" sinópticos cuya activación impide la liberación del neurotransmisor). La descripción de una vía directa subtálamo-talámica, mediante el trazado retrógrado de la subunidad beta de la toxina colérica (CTB) inyectada en los núcleos VA y VL del tálamo, obtenido de neuronas positivas para CTB en el STN, implica que se pueda considerar a este núcleo, STN, como un núcleo de salida de los GGBB junto a la SNr y al GPi. La salida de la información de los núcleos de los GGBB hacia el tálamo no se puede considerar como de naturaleza inhibitoria únicamente, pues tanto la vía pálido-talámica como la subtálamo-talámica presentan también un componente glutamatérgico -excitador- que igualmente alcanza los núcleos ventrales del tálamo.