Expresion del gen FMR1 y su represion por oxido nitrico via metilacion del promotor

Abstract

El gen FMR1 es el gen responsable del síndrome del X-frágil, que es la primera causa del retraso mental hereditario y la segunda causa después del síndrome de Down. Se estudia la expresión de este gen por la técnica de RT-PCR usando unos cebadores que amplifican una zona muy conservada del gen FMR1"los dominios KH". Los mismos cebadores se han usado para estudiar la expresión de este gen en distintas especies y distintos tejidos, la secuenciación de la zona amplificada revela una homología del 85% entre las especies estudiadas. Se ha estudiado el efecto del NO sobre la expresión del gen FMR1, el NO liberado por inducción de la oxido nítrico sintasa(iNOS) o producido por dadores artificiales de NO(SNP,SIN,SNAP) produce una inhibición drástrica de la expresión del gen FMR1, esta inhibición se revierte por inhibidores de la iNOS. Y esta mediada por activación de la actividad de la ADN MeTasa, enzima y por lo tanto una metilación de la isla CpG promotora del gen. El aumento de la actividad ADN MeTasa por NO puede ser por nitrosilación ya que agente reductores revierten el aumento de la actividad MeTasa. Parece también que el efecto del NO es directo sobre el ADN MeTasa dado que esta enzima se activa en extractos nucleares incubados con NO. El complejo proteico represor en el cual participa la proteína MeCP2(proteína que reconoce específicamente a citosinas metiladas) que activa a las desacetilasas que desacetilan las histonas, compactan la cromatina y hacen no accesibles a los factores de transcripción, parece participar en la inhibición del gen FMR1 por NO ya que inhibidores de desacetilasas activan la expresión del gen. El efecto del NO es sobre la ADN MeTasa y no afecta a otras enzimas de otros genes de maintenimiento, también este efecto no es solamente sobre el gen FMR1 ya que inhibe la expresión de otro gen con isla CpG como el gen de hipoxantina foforibosil transferasa(HPRT).