Erythropoietin receptor-mediated molecular crosstalk promotes t cell immunoregulation and transplant survival

Resumen

Este trabajo demuestra que la eritropoyetina (EPO) posee propiedades pro-tolerogénica al inhibir directamente la proliferación de los linfocitos T efectores (Teff), no afectar la capacidad proliferativa de los linfocitos T reguladores (Treg) y facilita la generación de Treg con acción supresora. El diferente efecto de EPO en Teff frente a Treg se debe a la diferencia en la vía de señalización de la Interleucina 2 (IL-2) en ambas poblaciones celulares. La unión de la EPO con su receptor en Teff da lugar a la activación de SHP-1 que desfosforila los residuos de tirosinas de proteínas activadas a nivel de la cadena IL-2R y con ello bloquea la cascada de señalización de la IL-2, incluida pAKT. La principal vía de señalización del receptor de la IL-2 en los linfocitos Treg a diferencia de los Teff es la IL-2R/STAT5. La eritropoyetina no altera la señalización de IL-2Rγ/STAT5 inducida por la IL-2 y requerida para la proliferación de Treg; y aunque la EPO también induce activación del SHP-1 en los linfocitos Treg, otros autores han mostrado como otras vía de señalización (incluida AKT) esta constitutivamente inhibida por fosfatasas endógenas expresadas en Treg y no en Teff. La EPO es así mismo capaz de convertir in vitro los linfocitos T CD4+ naïve en células CD4+CD25+FoxP3+ iTreg con capacidad funcional supresora en presencia de monocitos. Este efecto requiere de la expresión de CD131 en las células presentadoras de antígeno para que la administración de EPO induzca la síntesis por parte de los monocitos de TGF-. Los linfocitos Treg inducidos (iTreg) pueden perder su fenotipo y su potencial supresor en función de las condiciones inflamatoria del ambiente en que se encuentren. La administración de EPO en nuestro modelo xenogénico GVHD mostró un aumento de la estabilidad de los iTreg humanos. Las dosis de EPO utilizadas para nuestros experimentos son superiores a las pautadas en la práctica clínica, sin embargo la EPO administrada en dosis habituales para la corrección de la anemia también aumenta las frecuencias de linfocitos T CD4+Foxp3+ en pacientes con enfermedad renal cónica. La terapia con EPO a corto plazo también aumenta la generación de Treg en el modelo in vivo de ratón y prolonga la supervivencia del trasplante de corazón. Por el contrario, la regulación negativa de EPO inducida farmacológicamente por Acriflavina (inhibidor del factor inducible por la hipoxia) previene la generación de iTreg en un modelo de tolerancia espontanea de trasplante renal, disminuye la expresión del gen TGF-β intrainjerto y evita la tolerancia de trasplantes alogénicos renales, mientras que la administración exógena de EPO rescata estos efectos perjudiciales inducidos por Acriflavina. Con todo ello concluimos que los altos niveles locales de EPO en el riñón y/o en los órganos inmunes favorecen la generación de iTreg (e inhiben los Teff reactivos al donante), dando una posible explicación a la mejora de los resultados del trasplante.