Nuevos mecanismos y biomarcadores de la interacción de la vitamina A con el metabolismo lipídico y energético y su papel en la programación metabólica

Resumen

Nuevos mecanismos y biomarcadores de la interacción de la vitamina A con el metabolismo lipídico y energético y su papel en la programación metabólica Factores nutricionales en edad adulta y en etapas tempranas de la vida pueden condicionar el desarrollo de obesidad y enfermedades metabólicas. Nuestro grupo ha sido pionero en el estudio de la actividad biológica de formas activas de la vitamina A (retinoides) y carotenoides provitamina A en relación con el control de la adiposidad corporal y la salud metabólica, apuntando a una acción antiobesogénica. El objetivo general de la presente tesis ha sido profundizar en la interacción de la vitamina A con el metabolismo energético y el desarrollo del tejido adiposo y sus mecanismos, incluyendo mecanismos epigenéticos posiblemente relacionados con la programación metabólica, e identificar nuevos biomarcadores de esta interacción. Para ello hemos utilizado diferentes diseños experimentales: a) ratones adultos tratados con ácido retinoico todo-trans (ATRA) o vehículo por vía subcutánea; b) cultivos primarios de adipocitos expuestos a ATRA y otros estímulos; y c) crías de rata suplementadas con un exceso moderado de vitamina A en forma de retinil palmitato o -caroteno durante la etapa de lactancia. Los resultados muestran que el tratamiento con ATRA incrementó la capacidad funcional oxidativa de las mitocondrias en el tejido adiposo blanco (TAB) de ratón y favoreció la adquisición de ciertos marcadores de marronización o de adipocitos beige/BRITE, incluyendo la expresión génica de Ucp1 y Cd137, si bien otros marcadores mostraron una utilidad limitada y hubo variaciones intrínsecas entre los diferentes depósitos de grasa (visceral y subcutánea). Estos efectos del ATRA podrían resultar en parte de mecanismos de acción indirectos, a través de la inducción de la IRISINA de origen hepático y del propio tejido adiposo. Basándonos en los resultados de los estudios en cultivo primario y en animales adultos, identificamos la ratio entre la expresión de Rarb y Rxrg como un nuevo marcador transcripcional en tejido de marronización y activación metabólica del TAB. Por otro lado, el tratamiento con ATRA afectó los niveles de toda una serie de metabolitos circulantes: algunos cambios reflejarían la activación de la movilización y oxidación tisular de lípidos (e.g., acilcarnitinas), mientras que otros podrían jugar un papel más activo o causal. El análisis metabolómico realizado nos permitió identificar varios marcadores plasmáticos de activación del tejido adiposo marrón y de activación metabólica del TAB visceral. La suplementación con vitamina A durante la lactancia indujo cambios en el estado de metilación del ADN en el tejido adiposo inguinal en regiones reguladoras de genes relacionados con la proliferación celular, la diferenciación y determinación adipogénica y la termogénesis, y de manera diferencial cuando se administró como retinil palmitato o -caroteno. Los efectos observados podrían subyacer a diferencias en fenómenos de programación de las características y respuestas del TAB en etapas posteriores de la vida. El conocimiento de compuestos activos en la programación metabólica y en la optimización de la función mitocondrial del tejido adiposo, así como la disponibilidad de nuevos marcadores de la misma, es de interés ya que puede contribuir a nuevas estrategias de control de la obesidad y sus comorbilidades.