Acquired resistance to BCL-2 inhibitors in lymphomas

Zusammenfassung

La adquisición de resistencia a terapias dirigidas es uno de los principales obstáculos para la terapia contra el cáncer. Recientemente, un compuesto BH3-mimético selectivo de la proteína BCL2 llamado ABT-199 mostró resultados prometedores en el tratamiento de tumores dependientes a dicha proteína. Dada la alta afinidad del ABT-199 por BCL2, estudiamos los posibles mecanismos que podrían conferir resistencia tras el tratamiento con ABT-199 con el objetivo de anticipar su ocurrencia en la clínica. Se establecieron dos modelos de resistencia en linfomas tras la exposición continua a ABT-199. En las células de linfoma murino resistentes que expresan Bcl2, identificamos dos mutaciones missense en el dominio BH3 de Bcl2. Ambas mutaciones, F101C y F101L, impidieron la unión de ABT-199 al dominio BH3, evitando la activación de la apoptosis mitocondrial. En líneas celulares humanas de linfoma resistentes se encontró una mutación missense en el dominio transmembrana C-terminal de la proteína pro-apoptótica BAX (G179E). Dicha mutación impide la unión de BAX a la membrana de la mitocondria y bloquea la apoptosis inducida por ABT-199 en modelos in vitro e in vivo. Además, la mutación G179E de BAX induce resistencia no solo a compuestos BH3 miméticos, sino que también a otros fármacos antineoplásicos. Nuestro estudio muestra que la adquisición de mutaciones en la familia de proteínas de BCL2 es un nuevo mecanismo de resistencia a la apoptosis en cáncer. Estos resultados anticipan el posible desarrollo de mutaciones como estas en pacientes tratados con ABT-199 y proveen una base para prevenir su ocurrencia y diseñar compuestos que permitan sobrepasar la resistencia adquirida.