Regulación de la expresión de la isoforma oncogénica deltaex2p73 por la anfirregulina (ar)un nuevo mecanismo en el proceso de hepatocarcinogénesis

Resumen

La anfirregulina (AR) es un factor de crecimiento de la familia del factor de crecimiento epid¿¿rmico (EGF) que no se expresa en el h¿ªgado sano. Sin embargo nuestros datos previos muestran que su expresi¿®n se ve inducida en muestras de pacientes con cirrosis y con hepatocarcinoma (HCC), siendo un factor esencial para la supervivencia de las c¿¿lulas de HCC. Por su parte P73 es un gen supresor de tumores de la familia de P53, que a trav¿¿s de un mecanismo de splicing alternativo de su extremo amino-terminal, da lugar a diferentes isoformas dominantes negativas tanto de p73 como de p53. Nuestros datos confirman que la isoforma oncog¿¿nica ¿¿Ex2p73 se induce en muestras de HCC, y demuestran por primera vez su inducci¿®n en muestras preneopl¿¢sicas como la cirrosis y en muestras de h¿ªgados sanos que albergan un HCC o una met¿¢stasis de colon. En todas las muestras analizadas la expresi¿®n de ¿¿Ex2p73 se correlaciona de forma directa y significativa con la expresi¿®n de la AR. La inducci¿®n de la isoforma oncog¿¿nica ¿¿Ex2p73 en muestras de h¿ªgado humano es funcional y se correlaciona de forma inversa con la expresi¿®n de genes diana de p73, como por ejemplo, el factor derivado del epitelio pigmentado (PEDF) importante inhibidor de la angiog¿¿nesis. Nuestros datos muestran que la AR a trav¿¿s del EGFR y de manera dependiente de la kinasa JNK1, activa al factor de transcripci¿®n Elk-1 promoviendo su asociaci¿®n con el promotor de Slu7 e inhibiendo su expresi¿®n. La disminuci¿®n de la expresi¿®n del factor de splicing Slu7 favorece la exclusi¿®n del ex¿®n 2 de p73, gener¿¢ndose la isoforma oncog¿¿nica ¿¿Ex2p73 e inhibi¿¿ndose la expresi¿®n de los genes diana de p73. De forma llamativa, la AR es capaz de activar esta v¿ªa en hepatocitos normales, sugiriendo que la inducci¿®n de la relaci¿®n ¿¿Ex2p73/TAp73 por la AR puede ser un evento temprano en la hepatocarcinog¿¿nesis.