Utilización de reacciones de cicloadición (3+2) en la síntesis de nuevas entidades químicas con actividad inhibitoria del proteasoma

Laburpena

El sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) es una importante maquinaria celular responsable de la degradaci¿n de prote¿nas no necesarias o que se encuentran da¿adas. Juega un papel esencial en mecanismos fundamentales como regulaci¿n del ciclo celular, reparaci¿n del ADN, apoptosis y diferentes tipos de c¿lulas tumorales. Por lo tanto, el desarrollo de inhibidores proteas¿micos ha emergido como un campo muy activo en qu¿mica m¿dica, farmacolog¿a y oncolog¿a.Se han descrito en bibliograf¿a distintos tipos de inhibidores de proteasoma, siendo el Bortezomib el primero aprobado por la Agencia de alimentos y medicamentos de EEUU (FDA) para el tratamiento del mieloma m¿ltiple y linfoma de las c¿lulas del manto.Por otra parte, en nuestro grupo se ha descrito la s¿ntesis de ligandos h¿bridos ferrocenil-pirrolidina mediante cicloadiciones 1,3-dipolares as¿ como su utilizaci¿n en reacciones de cicloadici¿n (3+2) entre iluros de azometino estabilizados y diferentes dipolar¿filos ¿-deficientes. Esta reacci¿n permite la preparaci¿n de toda una familia de pirrolidinas no naturales densamente sustitu¿das con excelentes excesos enantiom¿ricos.En este contexto, el prop¿sito de este trabajo ha sido combinar ambas ideas, sintetizando nuevos inhibidores proteas¿micos con unidades de ¿cido bor¿nico y pirrolidina enantiopura. Adem¿s se han sintetizado otros inhibidores de proteasoma basados en estas pirrolidinas con otros electr¿filos como ¿-lactonas y nitroalquenos.Por ¿ltimo, se analizaron los resultados de la actividad biol¿gica de todas las estructuras sintetizadas, as¿ como los de viabilidad en 40 l¿neas celulares de c¿ncer de las que mostraron mejores resultados in vitro.