Desarrollo de modelos murinos de miotoxicidad con reducción secundaria de calpaina 3

Résumé

La distrofia de cinturas tipo 2A (LGMD2A) es una enfermedad con herencia autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen CAPN3, que codifica para la proteína calpaína 3. La calpaína 3 es un miembro de la familia de las calpaínas que son cistein-proteasas calcio-dependientes que están implicadas en una gran variedad de procesos intracelulares incluyendo motilidad celular, apoptosis, diferenciación celular y mantenimiento de la estructura del sarcómero entre otros. Existe una interacción posiblemente multirrelacional y multidireccional entre la función mitocondrial, la homeostasis del calcio y la calpaína 3 alterada en la miotoxicidad por cerivastativa y otros tóxicos mitocondriales. Una parte de estas vías de interacción, pueden estar igualmente alteradas en la patología neuromuscular por mutaciones en el gen CAPN3, lo que permitiría identificar vías metabólicas y potenciales dianas terapéuticas en el proceso degenerativo muscular de las distrofias de cinturas tipo 2A. El objetivo de esta tésis es la la caracterización clínica, histológica y molecular de varios modelos murinos de miotoxicidad mitocondrial secundaria a la administración de tóxicos y el estudio de las interacciones metabólicas entre la homeostasis del calcio, el metabolismo mitocondrial y la apoptosis en dichos modelos.