Targeting mitochondria and post-traslational modificationsnew promising approaches for the treatment of liver disease

Resumo

En esta tesis doctoral hemos corroborado que tanto una correcta función mitocondrial como la homeostasis de proteínas son fundamentales para el correcto funcionamiento del hígado y que alteraciones en ambos procesos están asociados con la lesión hepática. Hemos descubierto nuevos mecanismos subyacentes de la enfermedad hepática, a nivel mitocondrial y de modificaciones post-traduccionales que podrían ayudar al desarrollo de nuevos fármacos y terapias para su tratamiento. Concretamente, hemos descrito que MCJ es un regulador negativo del metabolismo mitocondrial en hígado y que su expresión está altamente implicada en el daño hepático por fármacos y en hígado graso no alcohólico. De manera importante, hemos demostrado que la deficiencia en MCJ podría ser una terapia prometedora para estas enfermedades, ya que su silenciamiento en modelos experimentales animales ha resultado muy efectivo, manteniendo las mitocondrias activas y evitando el daño hepático y la progresión de la enfermedad. Por otro lado hemos descrito que la proteína mitocondrial PHB1 tiene un papel en colestasis, ya que sus niveles se encuentran disminuidos específicamente en pacientes con enfermedades colestásicas y que su deficiencia predispone al daño por ligadura del conducto biliar. Hemos visto que en colestasis, a parte de su función mitocondrial, bajos niveles de PHB1 regulan la actividad del proteosoma e inducen cambios transcripcionales a través de la sobreexpresión y localización nuclear de HDAC4. En este respecto, hemos observado que la disminución de la expresión de HDAC4 mejora el daño hepático asociado a la deficiencia de PHB1. Finalmente, hemos presentado evidencias sobre el importante papel de la nedilización en el desarrollo del CHC y hemos identificado LKB1 y Akt, conocidas oncoquinasas, como nuevas dianas de Nedd8. Tanto el grado de nedilización como los niveles de LKB1 y Akt se asocian a un peor pronóstico. Además, hemos demostrado que inhibir la nedilización bloquea el crecimiento tumoral y mejora el estado del hígado pudiendo ser una buena terapia para pacientes con carcinoma hepatocelular.