Implicación de la infracción entre via-4 yy vcam-1 en la adhesión del melanoma b16 a la estroma medular durante la metástasis ósea

Abstract

A pesar de la alta incidencia de metástasis en la médula ósea de los pacientes con cáncer, existe escasa información sobre su proceso patogénico. Se ha sugerido que algunas moléculas de adhesión celular implicadas en el tráfico de células hematopoyéticas podrían intervenir en la patogénesis de las metástasis cancerosas. Una de éstas es la integrina alfa4beta1 (VLA-4), cuyo aumento de expresión en algunos tumores humanos se ha correlacionado con el potencial metastásico. Al igual que algunos melanomas humanos, el MB16 expresa constitutivamente la integrina VLA-4. Sin embargo, se desconoce el mecanismo por el cuál sus células pudieran metastatizar en médula ósea, a pesar de desprenderse del tumor primario gracias a la regulación negativa de su VLA-4. De este modo, el presente trabajo se plantea para estudiar si la estroma de médula ósea (EMO), activada por LPS o el propio contacto con células del MB16, libera factores inductores de VLA-4, que pudieran regular positivamente la adhesión del MB16 a la propia EMO, a través de VCAM-1, promoviendo la formación de metástasis óseas. A tal efecto, se determinó in vivo el comportamiento metastásico del MB16 pretratado con 1-desoximanojirimicina (1-DMM) tras su inoculación en ratones normales, y del MB16 normal tras su inoculación en ratones tratados con LPS. Para estudiar la participación de la IL-1 en la formación de metástasis óseas, los ratones recibieron un antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1Ra; 5 mg/Kg, i.p.). Para determinar la implicación de la VLA-4, los ratones recibieron anticuerpos anti-VCAM-1 (0,5 mg/Kg, i.v.). Asimismo, tras el establecimiento de cultivos de células de la EMO enriquecidos en células endoteliales, se determinó la implicación de la interacción VLA-4/VCAM-1 en la adhesión del MB16 a la EMO-tratado o no con células de MB16 tratadas con 1-DMM fijadas-. En estos casos, las células del MB16 fueron pre-tratadas co