Mechanisms of chemoresistance and miRNA regulation in myeloid hematologic malignancies

Resumen

Las terapias actuales para el tratamiento de las leucemias mieloides, pese a su especificidad, requieren la asociación con otros fármacos para disminuir su toxicidad, las tasas de recaída y la aparición de resistencias. El decualinio (DQA) es una molécula de eficacia probada en leucemias, que se dirige de manera selectiva a la mitocondria y desencadena estrés oxidativo. Los inhibidores del proteosoma contribuyen al estrés oxidativo y, en dosis bajas, parecen sensibilizar a las células a la quimioterapia. Por estas razones, se investigaron los efectos de la combinación del DQA con dosis sub-letales del inhibidor del proteosoma MG-132 en las líneas celulares NB4, derivada de leucemia promielocítica aguda, y K562, derivada de leucemia mieloide crónica. Dicha combinación detuvo la proliferación de ambas líneas sin potenciar los efectos pro-apoptóticos de ninguno de los compuestos. Es más, en células NB4, el MG-132 antagonizó la apoptosis inducida por el DQA, al menos en parte, a través de la reducción de los niveles de estrés oxidativo, que podría estar relacionada con la activación de la respuesta anti-oxidante desencadenada por el factor de transcripción Nrf2. En estas células, también identificamos dos mecanismos de resistencia intrínseca a la apoptosis: los niveles basales elevados de autofagia, que protegen a las células de la muerte, y la expresión de la proteína p53 mutante, p53R248Q, que parece inhibir o dificultar la apoptosis mediante un mecanismo de ganancia de función. El DQA supera ambos mecanismos de resistencia, al menos en parte, gracias a la inhibición de la autofagia y a la inducción de la translocación nuclear de p53R248Q. En las células K562, el MG-132 mostró ser un inductor de la expresión de la proteína p21. Esta sobreexpresión se acompañó de una estabilización sostenida de su mRNA. El estudio de los mecanismos moleculares implicados en la inducción de la expresión de p21 por el MG-132 reveló que un microRNA (miRNA), el miR-22, cuya expresión aumenta significativamente tras el tratamiento con MG-132, interacciona de forma específica con la región 3?UTR del mRNA de p21 e induce su acumulación. El miR-22 podría ser, al menos en parte, el responsable del efecto del MG-132 en la expresión de p21 en las células K562. Por otra parte, los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo de cánceres hematológicos mieloides que requieren el descubrimiento de dianas farmacológicas específicas y biomarcadores de diagnóstico y pronóstico. En cáncer, incluidos los SMD, se ha descrito que los miRNAs se expresan siguiendo patrones específicos. Por ello, se estudió su participación en la patogénesis y la progresión de los SMD y su utilidad como biomarcadores y dianas terapéuticas. Los resultados muestran la sobreexpresión del clúster miR-99b/let-7e/miR-125a y el miembro del clúster parálogo miR-125b en pacientes con SMD. Estos miRNAs podrían participar en la activación del factor NF-kB, que se encuentra frecuentemente hiperactivado en SMD. Además, la expresión del miR-125a parece estar regulada mediante mecanismos independientes del resto del clúster, y su sobreexpresión en pacientes con SMD se correlaciona con un peor pronóstico de la enfermedad. El miR-125a podría participar en la patogénesis de los SMD a través de la desregulación de la actividad de NF-kB por un mecanismo dependiente de la vía de señalización de los "toll-like receptors" (TLR), y mediante una contribución al bloqueo de la diferenciación celular. Además, el TLR7 se sobreexpresa en médula ósea de pacientes con SMD y se correlaciona con un mejor pronóstico de la enfermedad. Por tanto, el miR-125a y el TLR7 podrían ser biomarcadores y dianas terapéuticas de interés en los SMD.