Terapia celular con células madre adultas en infarto de miocardio

Resumo

En la actualidad, el infarto de miocardio sigue siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad en el mundo. Esta patología, genera una reducción del aporte de sangre al corazón, debida a una isquemia miocárdica que excede el límite crítico adaptativo, superando los mecanismos de reparación celular del miocardio diseñados para una correcta funcionalidad y homeostasis cardiaca. La isquemia, superado este límite crítico y mantenida durante un periodo extenso de tiempo, conlleva un daño celular irreversible en el tejido cardiaco e incluso la muerte del individuo que la padece (Klatt & Kumar, 2015). Dado que el corazón posee unos requerimientos metabólicos muy estrictos y no posee la capacidad de generar suficiente energía en condiciones anaeróbicas como para mantener su funcionalidad, el aporte constante de oxígeno es indispensable. Así, en situación de isquemia, una baja tensión de oxígeno intracelular hace que disminuya la glucolisis aeróbica en pocos segundos, iniciando por tanto la glucolisis anaeróbica, llevando a una producción inadecuada de fosfatos de alta energía (fosfato de creatina -CP- y trifosfato de adenosina -ATP-) así como a la acumulación de subproductos potencialmente nocivos como el ácido láctico. La glucolisis anaeróbica que se activa, no produce suficiente cantidad de fosfatos de alta energía para impedir esta depleción progresiva. La función miocárdica es extremadamente sensible a la isquemia severa por lo que 60 segundos tras la isquemia, se produce una notable pérdida de contractibilidad del miocardio (Jennings & Reimer, 1991). Esto puede precipitar un fallo cardiaco mucho antes de que ocurra la muerte celular. Tras la aparición del infarto de miocardio agudo (especialmente en pacientes con STEMI), es necesario restablecer el flujo sanguíneo mediante reperfusión de la arteria coronaria obstruida para salvar el miocardio viable, limitar el tamaño del infarto de miocardio, preservar la función sistólica del ventrículo izquierdo y prevenir la aparición de un fallo cardiaco. Sin embargo, la reperfusión de un miocardio con isquemia aguda puede producir, paradójicamente y por mecanismos independientes, la muerte de más cardiomiocitos (Yellon & Hausenloy, 2007) en lo que se conoce como daño por isquemia-reperfusión (Ischemia-Reperfusión Injury; IRI). La hipoperfusión regional y la isquemia conducen a una cascada de eventos, incluyendo la disfunción miocárdica, la muerte celular. Por tanto, los parámetros a tener en cuenta en la evaluación del tejido por técnicas de imagen son la perfusión, viabilidad de miocitos, grosor del miocardio, engrosamiento de paredes y su movimiento. Utilizando medios de contraste radio-opacos o paramagnéticos también es posible evaluar los efectos de la fibrosis. Las técnicas comúnmente utilizadas en infarto crónico y agudo incluyen la ecocardiografía, ventriculografía con radionúclidos (RNV), gammagrafía de perfusión miocárdica (MPS) utilizando tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) y resonancia magnética (MRI). La tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada por rayos X (CT) son menos comunes (Toma et al., 2010). Los pacientes con enfermedades coronarias, que sobreviven a un infarto de miocardio, tienen un riesgo incrementado de desarrollar fallo cardiaco por los mecanismos mencionados anteriormente. La gravedad de la disfunción sistólica y diastólica está asociada con los síntomas clínicos y con la mortalidad. En general, el pronóstico de los pacientes con fallo cardiaco es pobre; con una supervivencia del 35% a los cinco años del diagnóstico (Mosterd & Hoes, 2007). A pesar de que la atención médica en el infarto agudo de miocardio ha mejorado considerablemente en las últimas décadas, esto paradójicamente ha incrementado la prevalencia del fallo cardiaco (Eriksson, 1995). Los pacientes con fallo cardiaco desarrollan problemas respiratorios y tos; edema generalizado con hinchazón de pies, tobillos, piernas y abdomen así como palpitaciones. Por lo tanto, estos pacientes podrían beneficiarse enormemente de tratamientos que mejoraran la funcionalidad cardiaca, que mejorara los síntomas del fallo cardiaco y por tanto el pronóstico de dichos pacientes (Heywood, Elatre, Pai, Fabbri, & Huiskes, 2005). Los humanos, salvo escasas excepciones, han perdido la capacidad de regeneraciçon tisular y se considera que las células madre cardiacas tienen escasa capacidad de contribución a la regeneración del corazón tras la pérdida de cardiomiocitos en un infarto. Este hecho, ha favorecido la búsqueda de otras fuentes de células madre con el potencial de diferenciarse a músculo cardiaco (Murry, Field, & Menasché, 2005). Desde mediados del año 2000 se han llevado a cabo numerosos estudios de terapia celular en infarto de miocardio, inicialmente con un número muy reducido de sujetos. Los resultados prometedores en modelos animales, han impulsado rápidamente los estudios clínicos en fase II (Silvestre et al., 2013). Tanto las células madre embrionarias como las adultas pueden constituir una fuente de células indiferenciadas, con habilidad para reparar y regenerar el tejido dañado (Tabla 2). Algunos de estos tipos celulares que pueden o han sido utilizados en el tratamiento del infarto de miocardio son las siguientes: células madre embrionarias, progenitoras de cardiomiocitos, derivadas de cardioesferas, hematopoyéticas, células madre mesenquimales de la médula ósea, mioblastos esqueléticos, células de la sangre fetal y de cordón umbilical, células pluripotentes inducidas, células madre de adipocitos (Gallo, Peschle, & Condorelli, 2006)(Van Laake, Van Hoof, & Mummery, 2005)(van Laake, Hassink, Doevendans, & Mummery, 2006)(Gersh, Simari, Behfar, Terzic, & Terzic, 2009)(Smits, van Vliet, Hassink, Goumans, & Doevendans, 2005)(Mazo, Pelacho, & Prósper, 2010). Se pueden utilizar múltiples vías para la administración de las células al miocardio o circulación coronaria; estas rutas incluyen la infusión intravenosa, la inyección directa en la pared ventricular, la infusión transepicárdica o transendocárdica, con mayor o menor grado de traslación a la clínica. Estas y otras variables, continúan siendo objeto de estudio y estandarización como la dosificación (cantidad de células y número de dosis) o los tiempos de administración post lesión (inmediata tras evento isquémico, tras estabilización, en fases crónicas). Esta tesis doctoral es un compendio de trabajos previamente publicados y consta de las siguientes publicaciones donde se detallan los materiales y métodos utilizados, los resultados y discusión, las conclusiones así como la bibliografía utilizada. 1. Gavira JJ, Perez-Ilzarbe M, Abizanda G, García-Rodríguez A, Orbe J, Páramo JA, Belzunce M, Rábago G, Barba J, Herreros J, Panizo A, de Jalón JA, Martínez-Caro D, Prósper F. A comparison between percutaneous and surgical transplantation of autologous skeletal myoblasts in a swine model of chronic myocardial infarction. Cardiovascular Research. 2006 Sep 1;71(4):744-53. 2. Peñuelas I, Abizanda G, García-Velloso MJ, Gavira JJ, Martí-Climent JM, Ecay M, Collantes M, García de Jalón JA, García-Rodríguez A, Mazo M, Barba J, Richter JA,Prósper F. 18F-FDG metabolism in a rat model of chronic infarction: a 17-sector semiquantitative analysis. Nuklearmedizin. 2007;46(4):149-54. 3. Gavira JJ, Nasarre E, Abizanda G, Pérez-Ilzarbe M, de Martino-Rodriguez A, García de Jalón JA, Mazo M, Macias A, García-Bolao I, Pelacho B, Martínez-Caro D, Prósper F. Repeated implantation of skeletal myoblast in a swine model of chronic myocardial infarction. European Heart Journal. 2010 Apr;31(8):1013-21. 4. Mazo M, Hernández S, Gavira JJ, Abizanda G, Araña M, López-Martínez T, Moreno C, Merino J, Martino-Rodríguez A, Uixeira A, García de Jalón JA, Pastrana J, Martínez-Caro D, Prósper F. Treatment of reperfused ischemia with adipose-derived stem cells in a preclinical Swine model of myocardial infarction. Cell Transplant. 2012;21(12):2723-33.