Efectos a largo plazo del tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas en mujeres adultas con antecedente de pubertad precoz o adelantada en la infancia

Resumen

INTRODUCCIÓN. La pubertad es una fase biológica compleja del desarrollo humano que lleva a la adquisición de la madurez sexual completa, alcance de la talla adulta y cambios en la esfera psicoemocional. Cuando se produce durante la infancia una activación precoz del eje hipotálamo-hipofisario, puede tener repercusiones negativas en la vida adulta. La terapia medica utilizada para frenar la activación central de la pubertad consiste en el empleo de análogos de hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas (aLHRH) evitando la progresión puberal y suprimiendo la aceleración de la maduración esquelética, teniendo como principal objetivo preservar el potencial de crecimiento estatural, así como evitar las consecuencias psicosociales relevantes asociadas a un inicio precoz de la pubertad. Tras suspender el tratamiento se recupera la funcionalidad del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal y la pubertad progresa. Sin embargo, no son del todo conocidos los efectos a largo plazo del tratamiento con los aLHRH sobre distintos aspectos: densidad mineral ósea, síndrome de ovario poliquístico, función gonadal, y calidad de vida. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS. Valoración de los efectos a largo plazo del tratamiento con aLHRH, para prescribir el tratamiento en aquellos casos que realmente lo precisen. Los objetivos fueron: analizar la densidad mineral ósea, la prevalencia del síndrome de ovario poliquístico, la reserva ovárica, y conocer la salud percibida física, psíquica y social en mujeres en edad adulta que presentaron una pubertad precoz central o adelantada en la infancia en función de si recibieron o no tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas. MATERIAL Y MÉTODOS. Estudio observacional retrospectivo para la elección de la cohorte y estudio transversal en la edad adulta de 94 mujeres con edades entre los 18 y 35 años de edad que fueron diagnosticadas de pubertad precoz o adelantada en la infancia. Se dividieron en 3 grupos: a) 29 mujeres con antecedente de pubertad precoz central tratada con aLHRH. b) 35 mujeres con antecedente de pubertad adelantada tratada con aLHRH. c) 30 mujeres con antecedente de pubertad precoz o adelantada que no recibieron tratamiento con aLHRH. Se realizó entrevista personal con realización del cuestionario de calidad de vida SF-36, examen físico, evaluación de la densidad mineral ósea de columna lumbar mediante absorciometría de energía dual de rayos X (DXA), determinación analítica y ecográfica entre 2-4º día de ciclo menstrual de la función gonadal y síndrome de ovario poliquístico (SOP). RESULTADOS. Los resultados más relevantes encontrados fueron los siguientes: la edad media en el momento del estudio fue de 22,6±4,09 años. El estudio fue realizado 10,6±3,34 años tras la retirada del tratamiento, y 10,77±4,39 tras la primera menarquia. Las mujeres que no habían recibido tratamiento con aLHRH presentaban unos valores de T-Score en la región lumbar obtenido mediante DXA mejores que el grupo que había recibido tratamiento (-0,01±1,11 vs -0,52±0,99, p <0,05), pero todos ellos dentro de la normalidad y sin encontrase diferencias significativas si lo agrupamos según los criterios densitométricos propuestos por la OMS (17,4% osteopenia frente 29,1% de osteopenia respectivamente, p>0,05). En cuanto a la prevalencia de los criterios internacionales de SOP, el grupo tratado tenía una menor prevalencia de oligomenorrea e hiperandrogenismo clínico y bioquímico pero las diferencias no fueron significativas (p>0,05). Sin embargo, la presencia de morfología ovárica de ovario poliquístico fue similar en todos los grupos. Un 45,8% de los tratados cumplían los criterios diagnósticos de SOP de Rotterdam y un 39,6% los criterios de la Sociedad de Exceso de Andrógenos contra un 45,5% y un 36,4% de los no tratados respectivamente (p>0,05). En el grupo de pacientes con pubertad precoz tratada el fenotipo más frecuente fue el de hirsutismo, oligoanovulación, y ovario poliquístico por ecografía. En cambio, para el grupo de pubertad adelantada tratada el fenotipo más frecuente fue hiperandrogenemia, hirsutismo, oligoanovulación y ovario poliquístico por ecografía. Por último, en el grupo de pubertades sin tratar el fenotipo más frecuente fue hirsutismo y ovario poliquístico por ecografía. Todas las mujeres presentaron la menarquia tras la interrupción del tratamiento. El tiempo transcurrido entre la interrupción del tratamiento fue similar en los dos grupos con un intervalo medio de 15,1 meses. La edad de la menarquia en las mujeres que habían recibido tratamiento fue de 12 años, frente al grupo sin tratar donde la menarquia fue a los 10 años (p<0,05). Un 8,5% de las mujeres habían tenido descendencia con recién nacidos normales. Se objetivó un aborto espontáneo en el primer trimestre y una interrupción voluntaria del embarazo. Las mujeres que habían intentado quedarse embarazadas, lo hicieron. Ninguna había precisado por el momento tratamiento de fertilidad. La reserva ovárica valorada por los niveles de inhibina B y hormona antimulleriana fue superior en las mujeres que no recibieron tratamiento con aLHRH sin existir diferencias en los niveles de estradiol, FSH y en los marcadores ecográficos del volumen ovárico y recuento de folículos antrales. En cuanto al cuestionario de calidad de vida, el grupo que había recibido tratamiento presenta en la mayoría de las dimensiones peores puntuaciones que las que no habían recibido tratamiento, pero las diferencias no fueron significativas (p>0,05). Cuando lo agrupamos en función de los grupos de edad, todas las puntuaciones fueron peores comparadas con las de la población de referencia (p<0,05). En la entrevista personal, el grupo de pacientes tratadas referían mayores trastornos que el grupo no tratado (32,8% vs 13,3%) (p<0,05). CONCLUSIONES. 1.Las niñas con pubertad precoz o adelantada tratadas con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas durante la infancia alcanzan una densidad mineral ósea normal en la edad adulta. 2. El tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas determina que las pacientes alcancen un pico de masa ósea menor que la población no tratada pero manteniendo unos valores dentro de la normalidad, sin existir factores predictivos. 3. La prevalencia de osteopenia y osteoporosis en la edad adulta en mujeres con antecedente de pubertad precoz o adelantada no está influenciada por haber recibido tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas durante la infancia. 4. La prevalencia de síndrome de ovario poliquístico en la edad adulta en niñas tratadas con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas por pubertad precoz o adelantada varía en función de los criterios diagnósticos utilizados, pero no difiere de la población no tratada y no asocia mayor prevalencia de síndrome metabólico. 5. En relación al fenotipo del síndrome de ovario poliquístico en mujeres en edad adulta con antecedentes de pubertad precoz o adelantada destaca la mayor presencia de oligoanovulación en las mujeres que recibieron tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas durante la infancia. 6. La interrupción del tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas en niñas afectas de pubertad precoz o adelantada, se acompaña de una recuperación integra del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal y permite adquirir una función reproductiva normal. 7. En las mujeres adultas con antecedentes de pubertad precoz o adelantada la reserva ovárica valorada por los niveles de inhibina B y hormona antimulleriana es superior en las mujeres que no recibieron tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas sin existir diferencias ecográficas en el volumen ovárico y recuento de folículos antrales. 8. En las mujeres adultas con antecedente de pubertad precoz o adelantada el estudio de calidad de vida indica una peor puntuación que la población de referencia con una tendencia a la mejoría al avanzar en edad. 9. Las mujeres adultas con antecedentes de pubertad precoz o adelantada que recibieron tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas durante la infancia presentan una elevada prevalencia de trastornos de ansiedad. 10. El tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas durante la infancia en la mujer es seguro y no tiene un impacto negativo en la salud en la edad adulta joven, si bien se requieren estudios con mayor tiempo de evolución. BIBLIOGRAFÍA 1. Cartault A, Edouard T, Pienkowski C, Tauber M. Normal puberty. Rev Prat 2008; 58: 1311-6. 2. Parent AS, Teilmann G, Juul A, Skakkebaek NE, Toppari J, Bourguignon JP. The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity: variations around the world, secular trends, and changes alter migration. Endocr Rev 2003; 24: 668-93. 3. Soriano-Guillén L. Pubertad normal y variantes de la normalidad. Pediatr Integral 2015; 19:380-388. 4. Soriano-Guillén L, Argente J. Central precocious puberty: epidemiology, etiology, diagnosis and treatment. An Pediatr (Barc) 2011; 74:336e1-336e13. 5. Carrascosa Lezcano A, Fernández García JM, Fernández Ramos C, Ferrández Longas A, López-Siguero JP, Sánchez Gonzalez E et al. Spanish cross-sectional growth study 2008. Part II. Height, weight and body mass index values from birth to adulthood. An Pediatr 2008;68:552-69. 6. Ferrández Longás A, Baguer L, Labarta JI, Labena C, Mayayo E, Puga B, et al. Longitudinal study of normal spanish children from birth to adulthood: anthropometric, puberty, radiological and intellectual data. Ped Endocrinol Rev 2005; 2 suppl 4: 425-462. 7. Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 1969;44:291-303. 8. Ritzen EM. Early puberty: what is normal and when is treatment indicated? Horm Res 2003;60 Suppl 3:31-4. 9. Harrington J, Palmert MR, Hamilton J. Use of local data to enhance uptake of published recommendations: an example from the diagnostic evaluation of precocious puberty. Arch Dis Child 2014; 99:15–20. 10. Carel JC, Lahlou N, Roger M, Chaussain JL. Precocious puberty and statural growth. Human Reprod Update 2004; 10: 135- 47. 11. Patton GC, Viner R. Pubertal transitions in health. Lancet. 2007; 369: 1130-9. 12. Golub MS, Collman GW, Foster PM, Kimmel CA, Rajpert-De Meyts E, Reiter EO, et al. Public health implications of altered puberty timing. Pediatrics 2008; 121 Suppl 3: S218-30. 13. Lakshman R, Forouhi NG, Sharp SJ, Luben R, Bingham SA, Khaw KT et al. Early age at menarche asoociated with cardiovascular disease and mortality. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:4953-60. 14. Heger S, Sippell WG, Partsch CJ. Gonadotropin-releasing hormone analogue treatment for precocious puberty. Twenty years of experience. Endocr Dev 2005; 8: 94-125. 15. Arrigo T, Cisternino M, Galluzi F, Bertelloni S, Pasquino AM, Antoniazzi F, et al. Analysis of the factors affecting auxological response to GnRH agonist treatment and final height outcome in girls with idiopathic central precocious puberty. Eur J Endocrinol 1999; 141: 140-4. 16. Fuqua JS. Treatment and outcomes of precocious puberty: an update. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 2198–207. 17. Weise M, Flor A, Barnes KM, Cutler GB Jr, Baron J. Determinants of growth during gonadotropin-releasing hormone analog therapy for precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 103-7. 18. Carel JC, Eugster EA, Rogol A, Ghizzoni L, Palmert MR,ESPE-LWPES GnRH Analogs Consensus Conference Group, et al. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics 2009; 123:752-62. 19. Thornton P, Silverman LA, Geffner ME, Neely EK, Gould E, Danoff TM. Review of outcomes after cessation of gonadotropin-releasing hormone agonist treatment of girls with precocious puberty. Pediatr Endocrinol Rev 2014; 11: 306-17. 20. Guaraldi F, Beccuti G, Gori D, Ghizzoni L. Management of endocrine disease: Long-term outcomes of the treatment of central precocious puberty. Eur J Endocrinol 2016; 174:R79-87. 21. Kim EY. Long-term effects of gonadotropin-releasing hormone analogs in girls with central precocious puberty. Korean J Pediatr 2015;58:1-7.