Pharmacokinetic study of paclitaxel concentration and distribution in the iliac arterial wall after drug eluting balloon angioplasty. Atherosclerotic animal model study

Resumen

Summary: The use of drugs which inhibiting cell proliferation to moderate hypertrophic cell response, released through various devices, has become universal. Some aspects about the mechanism of action, pharmacokinetics or even aspects in relation to clinical results are known. However, many others remain unclear. This lack of knowledge is more important in relation to drug-eluting balloons (DEB) than in drug-eluting stents (DES). The present research originates in the clinical need of answer the unsuccesfull long-term results due to restenosis, in the endovascular treatment of arteriosclerotic lesions in lower extremities. Due to the recent use of DEB in the treatment of stenosis in peripheral artery disease (PAD), a further study of the pharmacokinetic mechanisms of these drugs was needed, in our case focused to paclitaxel (PTX). Thereby, the objective of the present work was to assess whether the presence of an atheroma plaque may alter the deposition kinetics of PTX after DEB-angioplasty on the surface of the lesion. In order to do this we have created three rabbit models: one atherosclerosis group (atheromatous iliac artery, induced by an arterial injury and cholesterol diet); a diet group (fatty iliac artery, fed on cholesterol diet, without artery injury) and a control group (normal iliac artery with normal diet) in order to compare the pharmacokinetics of PTX in different types of arteries. All animals underwent angioplasty with a PTX-eluting balloon in the left iliac artery. Arteries and serum samples were analysed by liquid chromatography-mass spectrometry tandem at different times after angioplasty. Balloons were analysed by UV chromatography at 0 h. Histological studies were performed in order to confirm our animal models. The diet model and the method to induce the arterial injury was feasible and reproducible, and histological images supported successfully the creation of different animal models for fatty and arteriosclerotic arteries. In our results after angioplasty, PTX concentrations in atherosclerosis group were significantly higher at first hours, compared with the other groups, As main conclusions we can assume that this model of atherosclerosis is able to reproduce properly the histological lesions observed in the clinical practice, the wall architecture and composition plays a key role in the amount and distribution of PTX in the arterial wall and that the atheromatous lesion in the iliac artery wall appears to play an important role in the degree of PTX uptake by the artery, DEB-angioplasty. Resumen: El uso de fármacos inhibidores de la proliferación celular para moderar la respuesta hipertrófica de la célula, a través de distintos dispositivos de liberación local, se ha convertido en la actualidad en un tratamiento de referencia. Se conocen algunos aspectos sobre el mecanismo de acción, farmacocinética, incluso en relación con los resultados clínicos, sin embargo, muchos otros siguen siendo desconocidos. Esta falta de conocimiento es más importante en lo referente a los balones liberadores de droga (DEB), que en los stents liberadores de fármacos (DES). La presente investigación se inicia por la necesidad de dar respuestas a los resultados negativos a largo plazo, debidos a la reestenosis, en el tratamiento endovascular de las lesiones arterioescleróticas en extremidades inferiores. Debido a la reciente utilización de DEB en el tratamiento de las estenosis en la enfermedad arterial periférica (PAD), era necesario un mayor estudio de los mecanismos de la farmacocinética de estas drogas, en nuestro caso, del estudio del paclitaxel (PTX). Por lo tanto, el objetivo del presente trabajo fue evaluar si la presencia de una placa de ateroma puede alterar la cinética de deposición de PTX tras realizar angioplastia con DEB en la superficie de la lesión. Para ello hemos creado tres modelos en conejo: un grupo de aterosclerosis (ateroma arteria ilíaca, inducida por una dieta de colesterol y lesión arterial); un grupo de dieta (arteria ilíaca grasa, alimentado con la dieta de colesterol, sin lesión de la arteria) y un grupo control (arteria ilíaca normal con dieta normal) para comparar la farmacocinética de PTX en diferentes tipos de arterias. En todos los animales se realizó angioplastia con DEB de PTX en la arteria iliaca izquierda. Las muestras de arterias y suero fueron analizadas por espectrometría de masa líquida en diferentes momentos después de la angioplastia. Los balones se analizaron por cromatografía de UV a 0 h. Se realizó un estudio histológico para confirmar nuestros modelos animales. La dieta usada y el método para inducir la lesión en la arteria fue útil y reproducible, además las imágenes histológicas confirmaron con éxito la creación de diferentes modelos animales para arteria grasa y arterioesclerótica. En nuestros resultados después de la angioplastia, las concentraciones de PTX en arteria en el grupo de aterosclerosis fueron significativamente mayores en las primeras horas, en comparación con los otros grupos. Como principales conclusiones podemos decir que nuestro modelo de aterosclerosis en conejo es capaz de reproducir correctamente las lesiones histológicas observadas en la clínica, la arquitectura de la pared y composición que juegan un papel clave en la cantidad y distribución de PTX tras la angioplastia con DEB.