Expresión y valor pronóstico de hif-1alfa, vegf, vegfr1, vegfr2, vegfr3 y pten en el carcinoma renal de células claras

Résumé

INTRODUCCION. El carcinoma de células renales (CCR) es la tercera neoplasia urológica más frecuente. De los distintos subtipos histológicos el CCR de células claras (CCRcc) es el más frecuente (entre 75-80% según las series). En su patogénesis interviene HIF-1alfa, que activa la expresión de VEFG y PDGF, encargados de favorecer la angiogénesis característica de este tumor, a través de los receptores de membrana tirosín-quinasa VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3. Otras de las vías de desarrollo proliferativo es la vía Pi3K/AKT. Aproximadamente un 75% de los pacientes son diagnosticados con enfermedad limitada, de los cuales un 25-30% progresará. Hasta la fecha no existe ningún marcador tisular o plasmático que nos permita estimar el pronóstico de la enfermedad. Existen escalas pronósticas (SSIGN score, UISS score y MSKCC score) elaboradas con factores pronósticos anatomopatológicos y analíticos que permiten clasificar a los pacientes en base al riesgo que presentan bien de recidiva, bien de mortalidad en un plazo de tiempo determinado. HIPOTESIS Y OBJETIVOS. HIPOTESIS: Existen diferencias significativas en la expresión inmunohistoquímicas (IHQ) de VEGF, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, HIF-1alfa y PTEN en lesiones de CCRcc según el estadio tumoral y según las escala pronósticas. OBJETIVOS: Determinar si la expresión IHQ de VEGF, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, HIF-1alfa y PTEN en el CCRcc tiene relación con el estadio tumoral y tiene valor pronóstico. PACIENTES Y METODOS. Se evaluó la información de 69 casos de CCRcc, en los cuales se utilizaron las técnicas inmunohistoquímicas para evaluar la expresión de HIF-1alfa, PTEN, VEGF, VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3 de dos formas complementarias, porcentaje de expresión e intensidad de expresión, por un mismo patólogo. RESULTADOS. De los 69 casos estudiados, los pacientes M1 representaban el 10,14% y el Estadio IV 14,49%. Respecto a la expresión IHQ de VEGF expresada en intensidad cabe destacar que el porcentaje de pacientes con valores T3-T4 era mayor en el grupo que presentaba una expresión intensa de VEGF (p=0,017), que los pacientes con M1 tienen valores más elevados de VEGF intensidad de un modo estadísticamente significativo (p=0,02) y que el porcentaje de pacientes con valores de estadios avanzado (III y IV) era significativamente mayor en los pacientes con expresión VEGF intensa (p=0,009). Existe asociación entre VEGF y la escala pronóstica UISS, ya que el porcentaje de pacientes con valores UISS Alto ó Alto-Intermedio es mayor en el grupo de expresión VEGF Intensa (p=0,026). En cuanto a la supervivencia libre de enfermedad (SLE), apreciamos en este estudio que a mayor intensidad de expresión de VEGF mayor es el riesgo de recaída (p=0,025). La expresión IHQ de VEGFR3 no pudo relacionarse ni con el estadio tumoral ni con las escalas pronósticas. Sin embargo la supervivencia global (SG) fue inferior para aquellos que expresaban VEGFR3 de forma intensa, de tal modo que la SG a los 5 años para este grupo era del 0%, frente al 82% para el resto (p=0,003). De igual modo la SLE a los 5 años fue inferior para el grupo VEGFR3>15% (41,7%) vs el grupo VEGFR3>15% (74,7%) (p=0,011). Evaluando la expresión IHQ de VEGFR3 en forma de intensidad también se observó que aquellos con VEGFR3 intenso tenían un mayor riesgo de recaida, con una SLE a los 5 años del 0% frente al 76,1% para aquellos con VEGFR3 nulo/débil/moderado. CONCLUSIONES. La expresión IHQ de VEGF está relacionada con el tamaño tumoral, la presencia de metástasis, el estadio TNM, la escala UISS y la SLE, por lo que se podría añadir como método complementario a los ya conocidos que evaluaran de forma más precisa el riesgo de recaída de la enfermedad en pacientes con enfermedad limitada. VEGFR3 no tiene relación con estadio tumoral ni las escalas pronósticas UISS, SSIGN ni MSKCC y sin embargo podría predecir un menor tiempo a la recaída por su relación con la SLE o mortalidad por su relación con SG. Por tanto VEGFR3 podría emplearse para identificar a pacientes con alto riesgo de recaída y muerte, independientemente de su estadio tumoral y proponer en este grupo de pacientes estrategias de seguimiento intensivo o tratamiento precoz.