Expresión y valor pronóstico de hla-g en el carcinoma renalanálisis y correlación con marcadores inmunohistoquímicos

Resumo

TÍTULO: EXPRESIÓN Y VALOR PRONÓSTICO DE HLA-G EN EL CARCINOMA RENAL: ANÁLISIS Y CORRELACIÓN CON MARCADORES INMUNOHISTOQUÍMICOS INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS: El antígeno leucocitario humano G (HLA-G) pertenece a la familia del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I no clásico y presenta un amplio espectro de funciones inmunosupresoras e inmunomoduladoras. Se ha encontrado expresión de HLA-G tanto en tumores sólidos como en desórdenes linfoproliferativos y se ha visto como esta expresión se asocia a una disminución o pérdida de la respuesta inmune mediada por células Natural Killer y T, y a menudo a un aumento de la tumorogenicidad. En el caso del carcinoma renal, se ha detectado la expresión de HLA-G por inmunohistoquímica (IHQ) en porcentajes muy variables de las lesiones estudiadas (18%-80%) y raramente en el tejido renal sano adyacente. Se ha especulado con que la expresión de HLA-G en el carcinoma renal pueda ser subtipo celular-específica al haberse encontrado su expresión fundamentalmente en el subtipo de células claras y se ha estudiado también la existencia de una posible correlación con ciertos parámetros clínicos, sin encontrarse hasta el momento relación directa. En este contexto, se planteó este estudio para intentar determinar el valor pronóstico o no del grado de expresión de HLA-G en el carcinoma renal, y nuestra hipótesis de trabajo fue que el grado de expresión de HLA-G en el tejido tumoral del carcinoma renal, como consecuencia de su efecto sobre la respuesta inmune, podría influir en la evolución de dicha patología y, por tanto, podría ser un marcador pronóstico útil en la toma de decisiones en la práctica clínica habitual. Se estudió asimismo el papel de E-cadherina a nivel de su relación con la expresión de HLA-G y en su papel en el diagnóstico y evolución del carcinoma renal, así como el papel diagnóstico de otros marcadores inmunohistoquímicos utilizados en la práctica clínica habitual (Citoqueratina de alto peso molecular, Pancitoqueratina, Vimentina). MATERIAL Y MÉTODOS: Se estudió el tejido tumoral y sano procedente de las nefrectomías realizadas, entre Mayo de 2003 y Junio de 2011, en el Servicio de Urología del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza, a pacientes afectos de carcinoma renal que no habían recibido ningún tratamiento previo para el mismo. El período de recogida de datos finalizó en Noviembre de 2011. Los anticuerpos utilizados fueron: HLA-G (mouse anti human monoclonal, clon MEM-G/2, ExBio), E-cadherina (monoclonal mouse anti-human E-cadherin, clon NCH-38, Dako, Denmark), Citoqueratina AE1/AE3 (mouse anti human monoclonal, clon AE1/AE3, Dako, Denmark), Citoqueratina HMW (mouse anti human monoclonal, clon 34ßE12, Dako, Denmark), y Vimentina (mouse anti human monoclonal, clon V9, Dako, Denmark). Se aplicó al estudio una estadística de tipo no paramétrica y se utilizó el coeficiente de correlación Rho de Spearman para comparar la expresión de HLA-G y E-cadherina entre sí y con los diferentes factores pronósticos. Los análisis de supervivencia se realizaron de acuerdo con el método Kaplan-Meier y las diferencias entre los grupos se evaluaron con el estadístico de contraste log-rango. El tiempo hasta la progresión se calculó a partir de la fecha de la nefrectomía hasta la fecha del diagnóstico de la progresión. Todos los datos fueron analizados con el paquete estadístico SPSS (PASW Statistics) versión 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA), considerando un valor de p<0,05 como estadísticamente significativo. RESULTADOS: 85 pacientes fueron incluidos en el estudio, de los cuales el 49,4% eran estadios I-II, el 37,6% estadio III, y el 12,9% estadio IV. En la muestra había representación de todos los subtipos histológicos: 89,4% carcinoma de células claras, 4,7% carcinoma papilar, 3,5% carcinoma con diferenciación sarcomatosa, 1,2% carcinoma cromófobo, y 1,2% carcinoma de los ductos colectores. Se encontró expresión de HLA-G por IHQ en un 87,1% de las muestras de tejido tumoral y en un 49,40% de las muestras de tejido renal sano, y se observó una correlación positiva entre el grado de expresión de HLA-G en ambos (p<0.001). Se encontró también una relación inversa estadísticamente significativa entre el grado de expresión de HLA-G y de E-cadherina (p=0.001). Todos los subtipos histológicos estudiados mostraron expresión de HLA-G. No se encontró una relación estadísticamente significativa entre el grado de expresión de HLA-G en el tejido tumoral de carcinoma renal y los diferentes factores pronósticos conocidos para esta patología (subtipo histológico, estadio al diagnóstico, grado nuclear de Führman, Performance status al diagnóstico, valores analíticos) y los análisis de supervivencia no revelaron diferencias significativas en cuanto al tiempo a la progresión (TTP) de acuerdo con la expresión de HLAG en el tejido tumoral (p=0.980). En cuanto a E-cadherina, se encontró una relación estadísticamente significativa entre su grado de expresión y el estadio al diagnóstico (p=0.008), de manera que a mayor grado de expresión de E-cadherina más precoz es el estadio al diagnóstico y viceversa; se encontraron también resultados estadísticamente significativos para supervivencia (p=0.038), de forma que a menor grado de expresión de E-cadherina mayor número de eventos y por tanto menor supervivencia. En cuanto a los patrones de expresión por subtipos histológicos de Vimentina, Pancitoqueratina (Pancyto) y Queratina de alto peso molecular (HMW), fueron consistentes con lo reportado en la literatura. CONCLUSIONES: HLA-G se expresa en el tejido tumoral de carcinoma renal independientemente del estadio al diagnóstico, su expresión no es subtipo celular-específica, y su grado de expresión es inverso al de E-cadherina, asociación que podría ser de utilidad al confirmar los valores obtenidos en cada caso para ésta última. Además, la expresión de HLA-G en el tejido tumoral de carcinoma renal es mayor que en el tejido renal sano y existe una correlación positiva entre ambas, por lo que la expresión de HLA-G no puede ser utilizada como marcador diagnóstico en el carcinoma renal. Por otra parte, el grado de expresión de HLA-G no puede ser utilizado como marcador pronóstico independiente en el carcinoma renal, por lo que su efecto sobre la respuesta inmune no tendría un papel en la evolución de esta patología. En cuanto a E-cadherina, su grado de expresión está relacionado con el estadio al diagnóstico y la supervivencia, y podría constituir un marcador pronóstico en esta patología.