Terapia génica del hepatocarcinoma utilizando un adenovirus que expresa los genes de la interleuquina-12 en un modelo orototópico desarrollado en ratas buffalo

Abstract

La utilización de la terapia génica para potenciar respuestas inmunitarias antitumorales se ha convertido en una de las estrategias más prometedoras en la lucha contra el cáncer. En este estudio evaluamos la capacidad de un adenovirus portador de los genes de la interleuquina-12 (IL-12) murina (AdCMVIL-12) para erradicar nódulos tumorales en dos modelos diferentes de hepatocarcinoma ortotópico desarrollados en ratas Buffalo. La inyección intratumoral de AdCMVIL-12 en animales portadores de un único nódulo implantado en el hígado ha demostrado inhibir significativamente el crecimiento tumoral con un claro patrón dosis-dependiente. El 50% de los animales recibieron una dosis de 5x10(9) pfu, mostraron regresiones tumorales completas dos semanas después del tratamiento. En animales con dos nódulos tumorales independientes generados en el lóbulo mayor izquierdo del hígado, la inyección de 5x10(9) pfu de AdCMVIL-12 en una de las dos lesiones mostró un 50% de remisiones completas tanto en los tumores tratados como en los nódulos adyacentes. Estos datos quedan confirmados con una supervivencia del 66,7% de los animales incluidos en este grupo. Por otra parte, las ratas que quedaron libres de tumores después de haber recibido el tratamiento con AdCMVIL-12 mostraron una protección frente a una nueva inyección de la misma línea celular (McA-RG7777) utilizada para inducir los tumores iniciales. Además, encontramos que los animales tratados con AdCMVIL-12 producen niveles séricos elevados de IL-12 el primer día después del tratamiento y altos valores de IFN-y los días 1 y 7 después de la administración de este vector. En este sentido, encontramos que la activación de las células NK y los linfocitos T CD8+, así como la inhibición de la angiogénesis son los mecanismos antitumorales que es capaz de activar el AdCMVIL-12. Nuestros resultados indican que la inyección intratumoral de un adenovirus que expresa los genes de