Molecular mechanisms and biological relevance of sting in antiviral innate immunity activation and immunostimulation

Resum

El sistema inmune innato representa primera línea de defensa contra los patógenos. El estimulador de genes de interferón (STING) es una proteína crítica implicada en la inducción de IFN-β en respuesta a la infección por patógenos tales como virus del herpes simple-1 (HSV-1) y el virus de la estomatitis vesicular (VSV). En este estudio hemos determinado que, aparte del ARNm que codifica la forma salvaje de STING humano (Wt), en líneas tumorales y células primarias se expresan isoformas de STING que son resultado de corte y empalme alternativo (splicing alternativo) del ARNm. Estas tres isoformas, comparten extremo amino terminal y la ausencia del exón 7 (E7-menos). En comparación con STING wt, estas isoformas cortas no inducen la producción de IFN-β y cuando son co-expresadas con STING, con la sintasa de GMP-AMP cíclico (cGAS) o con la proteína de señalización antiviral mitocondrial (MAVS), actúan como inhibidores selectivos de la vía de inducción de IFN tipo I. Nuestros datos indican que las nuevas isoformas 1, 2 y 3 alteran la estabilidad de la proteína STING wt acortando su vida media. Por otro lado, se ha estudiado la capacidad de las diguanilato ciclasas bacterianas para activar STING. Estas enzimas poseen en su secuencia dominios GGDEF que son los responsables de catalizar la síntesis de diguanilato cíclico (c-di-GMP) que tiene la capacidad de unirse a STING y provocar su activación. Hemos evaluado la capacidad de estas enzimas para inducir la producción de IFN-β in vitro en células eucariotas; y para activar el sistema inmune innato; que a su vez activan una respuesta inmune contra antígenos extraños y por lo tanto pueden funcionar como potentes adyuvantes. Por último hemos querido evaluar el papel que juega STING en la actividad de otros agentes inmunoestimulantes que son utilizados como adyuvantes, como CpG y poly(I:C).