Expresiòn del receptor de esteroides y xenobióticos (sxr) y del gen de su expresión e implicaciones pronósticas

Resumo

TITULO: EXPRESIÓN DEL RECEPTOR DE ESTEROIDES Y XENOBIOTICOS (SXR) Y DEL GEN DE MULTIRRESISTENCIA A DROGAS (MDRl) EN TUMORES INFILTRANTES DE VEJIGA, ANÁLISIS DE SU EXPRESIÓN E IMPLICACIONES PRONOSTICAS RESUMEN: Introducción El receptor de esteroides y xenobióticos SXR ha demostrado su activación por parte de numerosos medicamentos, incluidos potentes inductores del citocromo P450, como la rifampicina y el cotrimazol. La función del SXR es bien conocida y consiste en regular de manera positiva la trascripción del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y el gen de multirresistencia a drogas (multidrug resistance gene) MDRl, se considera una llave clave en el mecanismo regulador del metabolismo de los xenobióticos encontrándose involucrado en todas las fases de detoxificación. L a exposición a hidrocarburos policiclicos aromáticos (pah) y las aminas aromáticas, se ha asociado a la carcinogénesis del cáncer de vejiga. Múltiples enzimas involucradas en el metabolismo y la degradación de estas sustancias procancerigenas son polimórficas en humanos, incluyendo la glutation S-transferasa (GSTs), N-acetiltransferasa (NATs), sulfotransferas (SULTs)lAl y el citocromo p450 (CYP)lBl. Objetivos Los objetivos que nos hemos planteado son los siguientes: l-Analizar la expresión del factor de trascripción SXR y del MDR1 en vejiga mediante RT-PCR en tiempo real, tanto en vejiga tumoral como normal 2-Analizar la relación de los factores clínicos y patológicos con la expresión del SXR y del MDRL1 3-Analizar la expresión de los polimorfismos CYP1B1, GSTM1 GSTT1 y SULTlA1, y su correlación con distintos factores clinico patológicos y moleculares4-lnfluencia de la expresión de SXR y MDR1 así como de los polimorfismos previamente descritos en la supervivencia 5-lnfluencia de la expresión SXR y MDR1 en la respuesta a agentes quimioterápicos. Material y Métodos En 67 pacientes de 2 instituciones distintas (Hospital Universitario Miguel Servet (49 HUMS) y Clínica universitaria de Navarra (18 CUN), diagnosticados de cáncer vesical infiltrante y tratados mediante cistectomia radical, se les realizó la determinación de la expresión SXR y MDR1 así como de los polimorfismos CYP1B1 GSTM1 GSTT1 y SULT1A1. Resultados La media de seguimiento de los pacientes fue de 23,7 meses, con una mediana de 28,26 meses. De los 67 pacientes estudiados, 31 (46,3%) presentaron progresión de la enfermedad, bien en forma de recidiva local, metástasis a distancia o ambos, con un tiempo medio a recidiva de 12,4 meses, mediana de 10 meses, con un rango de 1,1 mes a 31,9 meses. 36 pacientes (53,7%) no presentaron evidencia de progresión de la enfermedad. El estado actual de los pacientes es el siguiente: 35 (52,2%) se encuentran vivos y libres de progresión; 8 (11,9%) se encuentran en progresión; 21 (31,3%) han muerto como consecuencia de la enfermedad y 3 (4,5%) han muerto por otras causas. Tanto el receptor de esteroides y xenobióticos SXR como el gen de multirresistenia a drogas (Multidrug resistance gene (MDR1), se expresan en vejiga normal y en vejiga tumoral. de la pieza de cistectomia. Hemos analizado su expresión de manera cuantitativa y cualitativa. Su expresión se correlaciona con determinados factores pronóstico. Los polimorfismos CYP1B1, GSTM1, GSTT1 y SULT1A1 se expresan en vejiga pero su expresión no guarda correlación con ningún factor pronóstico. El SXR influye en la supervivencia presentando un mayor influencia en aquellos pacientes con un tumor localmente avanzado sin infiltración ganglionar (T3-4/N0). No existe ninguna asociación con la respuesta a agentes quimioterápicos. Discusión se describe la expresión del SXR en vejiga y su asociación con determinados factores pronósticos, así como del MDR1 Y su influencia en la supervivencia. Los polimorfismos presentan una expresión similar a la obtenida por otros grupos pero su expresión no se correlaciona a un peor pronóstico. Conclusiones El SXR y el MDR1 se expresan tanto en vejiga normal y tumoral. Dicha expresión guarda una correlación con variables patológicas de influencia en la supervivencia descritas en la literatura.