Farmacocinética-farmacodinamia de docetaxel en carcinoma de mama

Résumé

INTRODUCCIÓN: Los datos conocidos de la farmacocinética (Pk)-farmacodinamia (Pd) del Docetaxel (D) se han obtenido analizando el comportamiento del fármaco en el primer ciclo administrado en poblaciones heterogéneas de pacientes (ptes) metastásicos. No se conoce un objetivo de dosificación basado en su área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) o concentración máxima en el compartimento central (Cmax). El objetivo primario de esta tesis es caracterizar la disposición del D administrado en ptes con cáncer de mama localizado (CML) y relacionar sus parámetros Pk con la toxicidad y eficacia para definir una exposición óptima al fármaco. PACIENTES, MATERIAL Y MÉTODOS: En la población de estimación (PE) se desarrollaron modelos (Mo) Pk poblacionales bicompartimentales con los programas IT2B y NPAG de USCPACK utilizando un muestreo extendido. Se emplearon dos parametrizaciones diferentes. Según los criterios de Akaike, Schwartz, la entropía, la verosimilitud, la información escalada y la actuación predictiva de las concentraciones, se seleccionó un Mo con cada una de las parametrizaciones. Se validaron internamente los Mo teniendo en cuenta la capacidad de predicción de las concentraciones, el sesgo, la precisión y la técnica estadística de validación interna avanzada Bootstrap. Posteriormente se validaron externamente los Mo seleccionados en una población (PV) formada por ptes con CML tratadas con 4 ciclos de Doxorrubicina-Ciclofosfamida (AC) seguidos de 4 ciclos con D y soporte de G-CSF. Se caracterizó la Pk en esta PV utilizando metodología bayesiana empleando un muestreo limitado. RESULTADOS: No hubo diferencias significativas en las variables fisiopatológicas, antropométricas o analíticas entre la PE (27 ptes) y la PV (27 ptes). Como Mo poblacionales se eligieron los Mo NPAG descritos con las medianas y los rangos intercuartílicos de los parámetros Pk. Estos Mo quedaron validados interna y externamente. No hubo diferencias significativas en la validación interna con las dos parametrizaciones. El aclaramiento del D no varió intraindividualmente de forma significativa a lo largo de los 4 ciclos. La variabilidad interindividual del aclaramiento del D medido como CLs (Litros/hora/kg) y CL (Litros/hora) se explicó en un 24,5% por un Mo multivariable que incluyó la Gamma-Glutamiltranspeptidasa (GGT) y el índice de masa corporal y en un 39,7% por un Mo con la GGT y el área de superficie corporal, respectivamente. La alfa1-ácido glicoproteína no explicó la variabilidad del aclaramiento del D. La anemia se relacionó significativamente con el AUC y la Cmax, el dolor osteomuscular con el AUC y la astenia con el AUC y la Cmax. La toxicidad global G2 se relacionó significativamente con el AUC y la Cmax. Hubo una diferencia estadísticamente significativa en el AUC y Cmax alcanzado en los ciclos cuya toxicidad obligó a disminuir la dosis del D y los que tuvieron una adecuada tolerancia. La toxicidad aguda que requirió un ajuste de la dosis se relacionó con la Cmax/ciclo y la crónica con el AUC acumulado. La supervivencia global obtenida con una mediana de seguimiento de 7,2 años es del 95,8% y la libre de enfermedad del 92,6% a 8,6 años. Se han propuesto unos Cmax/ciclo y AUC acumulado como objetivos alcanzables en la optimización posológica de los ptes con CML. CONCLUSIONES: Está justificada la monitorización terapéutica de los niveles del D en ptes con CML. La toxicidad aguda y crónica se relacionan con la Cmax/ciclo y el AUC acumulado. Por ello, se propone como objetivo Pk en el esquema de quimioterapia AC-D una Cmax/ciclo y un AUC acumulado de D que permitirán una mayor homogeneidad en los resultados, de forma que las pacientes con CML presenten un alto grado de eficacia con una toxicidad tolerable con este esquema de tratamiento complementario.