Study of two barriers in melanoma immunotherapymyeloid derived suppressor cells and PD-1/P-D1 inhibitory interaction

Resumen

Los tumores escapan eficazmente del ataque inmunitario al inhibir las actividades antitumorales de las células T. Esto se logra mediante al menos dos mecanismos principales. En primer lugar por el establecimiento de interacciones inhibitorias entre T y las células tumorales a través de la unión de “programed death”-1 (PD1) y su ligando (PDL1). En segundo lugar, al inducir la expansión de células mieloides inmunosupresoras potentes (MDSC). En esta tesis doctoral, he estudiado estas dos barreras inmunosupresoras clave para la terapia del cáncer. PDL1 es una de las moléculas inmunorreguladoras más importantes expresadas en la superficie celular de muchos tipos de células, incluidas las cancerosas. Además de unirse al receptor inhibidor PD1 en las células T, suprime las respuestas inmunes a través de vías de señalización intracelulares intrínsecas que mejoran la supervivencia de las células cancerosas, regulan las respuestas al estrés y confieren resistencia frente a estímulos proapoptóticos tales como los interferones. La administración sistémica de anticuerpos que bloquean las interacciones PDL1 / PD1 en pacientes con cáncer está demostrando un éxito clínico sin precedentes, pero aún queda mucho por conocer sobre sus mecanismos de acción. El primer objetivo de esta tesis fue identificar qué motivos en la secuencia dentro del dominio intracitoplásmatico, median la protección mediada por PDL1 frente a la apoptosis inducida por IFN. Se identificaron dos motivos implicados en el suministro de señales que inhiben las rutas de transducción de señales de IFN. Además, se descubrió que los cánceres humanos adquieren mutaciones somáticas dentro de estos motivos que potencian las actividades anti-interferón de PDL1, favoreciendo el crecimiento de células cancerosas in vitro. En general, los resultados presentados en esta tesis doctoral descubren un modo de acción de PDL1 en células cancerosas como primera línea de defensa contra la citotoxicidad de IFN. Las MDSC se diferencian de los precursores de la médula ósea y se expanden en los hospedadores con cáncer. Las MDSC se infiltran en tumores donde ejercen actividades procarcinógenicas. La identificación de vías moleculares específicas en las MDSC podría ayudar al desarrollo de nuevos tratamientos antineoplásicos. El segundo objetivo de esta sección de la tesis consistió en el estudio molecular en profundidad de MDSCs murinas generadas ex vivo que se asemejan a subconjuntos de infiltración de tumores de melanoma mediante proteómica cuantitativa de alto rendimiento. Se comparó el proteoma neoplásico de MDSC con los controles de MDSC no neoplásicos y las células dendríticas (DC) convencionales derivadas de médula ósea. Nuestros análisis dieron como resultado el mapa del interactoma más detallado del MDSC murinas hasta la fecha, y se descubrieron las redes que regulan el linaje celular y las vías inducidas por el cáncer. Proponemos algunas quinasas como dianas terapéuticas específicas de MDSC. Las actividades de estas quinasas regulan diferencialmente la diferenciación y las actividades de las MDSC, y se pueden inhibir específicamente en las MDSC mientras que las DC inmunogénicas no se ven afectadas en gran medida. Finalmente, discuto la potencial combinación de terapias dirigidas a ambas barreras; inhibición de las interacciones PD1-PDL1 y el bloqueo de las actividades de las MDSC como un enfoque óptimo para las terapias contra el cáncer.