Nuevas fenilalaninas restringidas en forma enantiopurasíntesis y aplicaciones

Zusammenfassung

En este trabajo se han estudiado los análogos de fenilalanina trans-c6Phe, cis-c5Phe y trans-c5Phe, que presentan como restricción un puente alquilideno (de cuatro y tres carbonos, respectivamente) entre los carbonos a y b. Se han desarrollado rutas sintéticas de los aminoácidos que permiten obtenerlos como pares racémicos en escala de varios gramos de forma competitiva. En el caso de trans-c6Phe, se estudió una ruta basada en la reacción de Diels-Alder y otra en la de Strecker, resultando esta última más favorable. Para los análogos ciclopentánicos se consideró un esquema sintético que incluía una reacción de ciclación y otro basado en la reacción de Strecker, siendo nuevamente ésta la elegida: se trata de una síntesis estereodivergente de cis-c5Phe y trans-c5Phe, con rendimientos comparables y competitivos.Las síntesis racémicas de los aminoácidos se completaron con las resoluciones de los mismos empleando cromatografía líquida de alta resolución sobre fases estacionarias quirales derivadas de polisacáridos. Aplicando esta metodología en escala semipreparativa, obtuvimos cada uno de los enantiómeros de los pares de trans-c6Phe y c5Phe en forma pura y determinamos sus configuraciones. De esta manera se describe una nueva síntesis de los enantiómeros de trans-c6Phe, y la primera ruta que permite obtener los estereoisómeros de c5Phe.Los distintos aminoácidos racémicos fueron incorporados a dipéptidos modelo de fórmula R-(S)-Pro-cnPhe-NHR'. Se realizó el estudio estructural mediante difracción de rayos X de péptidos de cada par de diastereoisómeros, de forma que se pudieron establecer las configuraciones de los centros estereogénicos de todos ellos. Dichos péptidos, en el caso de c5Phe, se sintetizaron también a partir de los aminoácidos enantiopuros, siendo éste el método de asignación de las configuraciones de los enantiómeros anteriormente resueltos.Otra aplicación estudiada fue el empleo de aminoácidos restringidos