Análisis de la eficacia y seguridad del tratamiento con radioinmunoterapia con 90y-ibritumomab tiuxetan (zevalin®) en una cohorte de pacientes con linfoma no hodgkin de línea B

Resumen

El linfoma no Hodgkin (LNH) es en España la séptima neoplasia en frecuencia y ocupa el noveno puesto de causa de muerte por tumor para ambos sexos, representando un 3% del total de muertes por cáncer. Los LNH desarrollan comportamientos biológicos y respuestas a tratamientos muy diferentes. Paradójicamente los linfomas indolentes normalmente no consiguen curarse, y se comportan como una enfermedad crónica caracterizada por periodos libres de enfermedad que se van acortando y recidivas cada vez más frecuentes. Se hacen resistentes a la quimioterapia, o evolucionan hacia formas más agresivas. En cambio, un número significativo de linfomas agresivos en fases precoces logran curarse. No obstante, el pronóstico es muy variable para cada subtipo de linfoma. La inmunoterapia ha marcado el mayor avance de los últimos años en el tratamiento de LNH, utilizando anticuerpos monoclonales contra antígenos de superficie específicos. El rituximab es uno de los anticuerpos más utilizados, se une específicamente al antígeno CD20 que se expresa en más del 95 % de los LNH de línea B. De esta terapia ha derivado una nueva alternativa terapéutica, conocida como radioinmunoterapia, que consiste en el marcaje de los anticuerpos monoclonales con isótopos radiactivos emisores de partículas beta. La radiosensibilidad de los LNH es conocida, y también que el uso de la radioterapia externa está limitada por los efectos tóxicos sobre los tejidos normales. El objetivo fundamental es el de añadir la acción radiolítica del radioisótopo al efecto citotóxico del anticuerpo. La radioinmunoterapia con 90Y-Ibritumomab tiuxetan (90Y-IT) Zevalin® se comenzó a aplicar en el Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza desde el 2005. Inicialmente en pacientes con diagnóstico de LNH folicular refractario o en recaída y posteriormente como consolidación después una primera línea de quimio-inmunoterapia. Hasta el momento se han tratado más 120 pacientes en este centro, en una estrecha colaboración entre el Servicio de Hematología y de Medicina Nuclear. A día de hoy contamos con una muestra de población afecta de LNH de línea B importante, por el número de pacientes tratados, por el tiempo de seguimiento de estos pacientes, además de una amplia experiencia acumulada en el manejo del radiofármaco. Por estas razones, hemos decidido realizar este proyecto de tesis, con el objetivo de analizar la información obtenida de esta cohorte sobre eficacia y seguridad, con la intención de aportar nuestra experiencia a los conocimientos sobre el manejo de esta enfermedad. La respuesta al tratamiento con 90Y-IT fue valorada después de 12 semanas, fue evaluada de acuerdo a los criterios de respuesta del IWG (Internacional Working Group) teniendo en cuenta los resultados de pruebas como la PET, TC o PET-TC. La variable principal para evaluar la eficacia fue la tasa de respuesta global (TRG) y las variables secundarias fueron la supervivencia libre de recaída de la enfermedad (SLR) y la supervivencia global (SG). A corto plazo se registraron la aparición de citopenias (nadir, duración y grado), muerte por tratamiento, acontecimientos adversos, tasa de ingreso hospitalario a corto plazo después de RIT con 90Y-IT. A largo plazo se revisó la aparición de cualquier reacción adversa esperada y no esperada como la presencia de cardiotoxicidad, segundas neoplasias relacionadas temporalmente con el tratamiento de radioinmunoterapia o cualquier reacción relacionada con el tratamiento. Se aplicó el cuestionario genérico de Salud SF-36 para evaluar la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en los pacientes tratados con 90Y-IT identificando alteraciones en el rol físico y emocional. En nuestra experiencia, el tratamiento con 90Y-IT en LNH de línea B ha producido tasas de respuesta global superiores al 90%. En la indicación de 90Y-ibritumomab tiuxetan en recaída, la tasa de respuesta global obtenida ha sido del 84,8% y en consolidación del 94,6%. Estas tasas son superiores a las obtenidas por tratamientos estándar en estas indicaciones. Se obtuvo una SLR superior en el subtipo histológico LNHBDCG (75,0% en LNHBDCG frente a 67,7% en LNHF) y se observaron diferencias significativas en el subgrupo de pacientes que habían sido tratados con menos de 2 líneas de tratamiento previas (SLR de 69,9%, superior (p = 0,001) frente al subgrupo con 3 o más líneas (30,9%). En el grupo de pacientes donde se administró el 90Y-IT en consolidación, la SLR a los 5 años fue del 76,4%, significativamente mejor (p = 0,020) que en el grupo donde se administró en recaída (54,9%) o en refractariedad (37,0%). Se ha realizado una revaloración de los PET-TC en un subgrupo de 54 pacientes, valorando la respuesta mediante los nuevos criterios de Lugano. Se ha demostrado su papel pronóstico en relación a la SLR, ya que la escala de 5 puntos simplifica el análisis de la respuesta y discrimina a los pacientes en riesgo de recaída, permitiendo la aplicación de terapia adaptada al riesgo. En nuestra opinión el uso de esta herramienta racionaliza la aplicación de las técnicas de imagen. La toxicidad hematológica grado 3−4 observada ha sido similar a la de otros estudios (neutropenia 40,9%, trombocitopenia 37,0% y anemia 12,8%). En relación a la seguridad a largo plazo con 90Y-IT, la incidencia de segundas neoplasias en LNH no difiere de la observada en otros estudios, con otros regímenes terapéuticos. Esta toxicidad se relacionó con la administración previa de 2 o más líneas de tratamiento y especialmente con la exposición a fludarabina. Por esto se recomienda el uso del 90Y-IT en consolidación después de una primera línea de tratamiento así como evitar su uso después de regímenes que contengan fludarabina.