Tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (sd-oct) en la detección precoz de alteraciones retinianas en pacientes tratados con fármacos antipalúdicos de síntesis

Resumen

1. INTRODUCCIÓN O MOTIVACIÓN DE LA TESIS Químicamente la hidroxicloroquina (HCQ) y la cloroquina (CQ) son 4-aminoquinoleinas (4AQs), ambos muestran similares características farmacocinéticas, son hidrosolubles y muy bien absorbidas por el trato gastrointestinal (1). La HCQ es menos eficaz y tóxica que la CQ (2). La eliminación enterohepática es inferior al 10% siendo la excreción renal del 50-70%, lo que debe tenerse en cuenta en situaciones de insuficiencia renal crónica. La característica más importante de estos compuestos es su depósito en los tejidos, desde donde ejercen su acción tanto tóxica como terapéutica. Son fármacos bien tolerados, seguros, económicos y por ello muy utilizados. Sus mecanismos de acción incluyen: Inmunomodulación (3-5), dermoprotección (6,7), fotoprotección(8), hipolipemiante (9,10), hipoglucemiante (11) y antitrombótica (12-15). Por ello son de gran importancia en el tratamiento de muchas enfermedades reumatológicas (16). En general, existe consenso en que no es necesario suspender el tratamiento durante embarazo y lactancia(17-21). A pesar de su buen perfil de seguridad, presentan algunos EFECTOS ADVERSOS: Entre los NO OCULARES destacan los gastrointestinales y la Miotoxicidad (22) que suelen responder bien a la suspensión del fármaco. OCULARES: La toxicidad retiniana es sin lugar a dudas el efecto secundario más grave e irreversible: Es típicamente bilateral e incluye un amplio rango de lesiones, desde alteraciones en epitelio pigmentario de la retina (EPR) y fotorreceptores (FR) a su estadio final conocido como maculopatía en ojo de buey (un anillo de EPR despigmentado alrededor de la fóvea) (23-25). Por ello la academia americana de oftalmología (AAO) en 2002 estableció unos factores de riesgo y unas recomendaciones para control de la retinopatía, donde prima la dosis y el tiempo de exposición, así como factores de riesgo (26). Entre las pruebas utilizadas para el diagnóstico de la maculopatía por antipalúdicos (AP), la prueba gold standard es la PERIMETRÍA (27,28), pues evalúa la función visual. Pero a pesar de ser la prueba más empleada en la clínica presenta algunos INCONVENIENTES: 1. Por parte del paciente (requiere una curva de aprendizaje, cooperación y además algunas variables como la refracción, miosis, edad o fatiga pueden alterar el resultado) 2. La propia prueba tiene unas exigencias de fiabilidad para que se considere válida y variaciones a corto plazo que no están relacionadas con la retinopatía y en ocasiones limitan la interpretación. 3. El oftalmólogo ha de diferenciar el resultado de cualquier otro defecto campimétrico producido por otras patologías, interpretar CV variables y a veces inconsistentes, realizar un seguimiento. Es una prueba subjetiva. 4. Es muy importante contar con un buen campimetrista, lo cual no es siempre posible. Por otra parte, la Tomografía Óptica de Coherencia (OCT) es un técnica de diagnóstico por imagen, no invasiva, objetiva, que gracias al fenómeno de la interferometría óptica nos permite obtener, en tiempo real, imágenes de alta resolución de la microestructura retiniana (29,30). La OCT además del su interés en patología del nervio óptico es especialmente útil para el estudio de cualquier maculopatía, pues permite su estudio cualitativo y cuantitativo de manera reproducible (31,31). Varios estudios recientes hacen referencia a las posibles aplicaciones de la OCT en la maculopatía por AP. Browning en 2014 publica la hipótesis de que puede existir un adelgazamiento previo a la alteración de la línea de elipsoides (33). El estudio que es sencillo de realizar, posee una alta sensibilidad y especificidad y permite obtener imágenes ¿in vivo¿ que representan las verdaderas dimensiones de la estructura estudiada. En cuanto a las ventajas de la SD-OCT para la estudio de la patología que nos ocupa destacan: Su fácil manejo y entendimiento, no ser invasivo, rápido y confortable, fácil de interpretar, menor coste y dependencia de colaboración pero sobre todo DIFERENCIA DE OTRAS PATOLOGÍAS que con frecuencia pueden coexistir La autofluorescencia (AF), es también una técnica sensible y no invasiva que detecta patrones de alteración del EPR en base a su contenido en lipofuscina (LF), pero su interpretación es subjetiva. El presente estudio ESTÁ JUSTIFICADO por las siguientes razones: 1. Su elevada frecuencia de utilización, los hace Omnipresentes en casi todos los trastornos autoinmunes, de hecho, la HCQ es considerada por la OMS como un fármaco ESENCIAL modificador de AR (34). Sin contar con las nuevas indicaciones en oncología, unos 350.000 pacientes en EEUU deberían realizarse screening anual (35). No cabe duda de que constituye un problema socioeconómico importante. 2. Su EFICACIA contrastada disminuye la mortalidad y daño orgánico en los pacientes con LUPUS, además sus múltiples propiedades beneficiosas para mejorar la calidad de vida de estos pacientes también permite ahorrar corticoides (36). Por lo que la DECISIÓN DE RETIRAR EL MEDICAMENTO es muy seria y no puede estar basada en un solo CV alterado o dudoso, sobre todo si llevan la dosis apropiada, pues puede tener consecuencias en la evolución general de la enfermedad. 3. Gracias a los nuevos métodos diagnósticos objetivos encontramos en la literatura una mayor detección de maculopatía por AP, llegando incluso al 24,7% (37). Esto nos hace pensar que es más prevalente de lo que antes se creía. El screening no siempre es sencillo. 4. Aunque el diagnóstico es relativamente sencillo en fases avanzadas, lo fundamental es realizar un diagnóstico temprano, previo a las lesiones irreversibles. Así, las hipótesis que nos planteamos al diseñar este estudio fueron: HIPÓTESIS NULA (Ho): La SD-OCT no es capaz de objetivar alteraciones morfológicas en los estadios precoces de toxicidad retiniana en pacientes tratados con fármacos antipalúdicos. Por el contrario la H1: La OCT permite objetivar precozmente el daño estructural en pacientes tratados con AP. La H operativa 1: La OCT es útil para detectar daño estructural mediante la variación del espesor retiniano y se puede correlacionar con el daño funcional (objetivado mediante campimetría) La H. operativa 2. Los valores del espesor macular se correlacionan con la dosis acumulada (DA) del fármaco AP. Los OBJETIVOS DEL ESTUDIO son: a. Comparar el espesor peripapilar y macular de los pacientes tratados respecto a los controles b. Correlacionar los resultados del OCT con la DA y dosis diaria (DD) de AP. c. Determinar si existe relación entre la alteración visual funcional y los hallazgos en OCT d. Analizar la influencia que puedan tener en la toxicidad retiniana las características personales del paciente. 2.DESARROLLO TEÓRICO Para alcanzar nuestros objetivos: Diseñamos un estudio transversal, analítico, observacional, prospectivo, comparativo, autocontrolado. La MUESTRA se dividió en 2 grupos: Los sujetos del grupo de investigación fueron seleccionados de forma prospectiva, mediante muestreo consecutivo entre los pacientes en tratamiento con AP que acudieron a las consultas de Oftalmología del Hospital Virgen de la Luz de Cuenca desde enero de 2012 y marzo de 2015. Los sujetos sanos fueron reclutados entre el personal sanitario, familiares o amigos, que aceptaron voluntariamente participar en el estudio y que fueron preseleccionados pareándolos por edad y sexo a los pacientes con en tratamiento con AP incluidos en el estudio. LOS CRITERIOS DE INCLUSIÓN fueron: pacientes en tratamiento con AP y controles sin criterios de exclusión. Firma de consentimiento informado, mayores de edad y deseo de participar en el estudio. Se EXCLUYERON: Pacientes con cualquier otra patología oftalmológica, antecedente de trauma o cirugía ocular, pacientes poco colaboradores o con opacidades, refracciones mayores a 2dp y aquellos que no desearon participar en el estudio. El resultado del cálculo muestral fueron 100 ojos que ajustando a un 15% de pérdidas quedó en 118 ojos. PROTOCOLO DE ESTUDIO: 1. Se tomaron los datos demográficos: edad, sexo, raza¿ 2. Las variables relacionadas con el fármaco: Principio activo, DD y DA. 3. Se realizó una exploración oftalmológica completa y según el fondo de ojo (FO) se clasificaron los resultados grupos: Sin maculopatía, precoz, moderada y muy avanzada cuando presentaba lesión en ¿ojo de buey¿. 4. Se realizó un examen de OCT con el modelo RT100 de OPTOvue de dominio espectral con los protocolos: Cross line, MM5 (y su progresión en los pacientes con seguimiento) y el estudio de la capa de fibras nerviosa de la retina (CFNR). Con los resultados del protocolo MM5 que mide espesor macular realizamos 4 grupos respecto a la base de datos normativa del aparato: Todos los sectores normales, disminución espesor de parafóvea, de perifóvea y de ambos. Se realizó un CAMPO VISUAL (CV), con un patrón 10-2 SITA FAST y tamaño III de estímulo. Por ser el patrón de CV que explora la región macular dónde primero aparecen los escotomas en la maculopatía por AP. Y se clasificaron en: CV compatible con la normalidad, Daño inicial, moderado y avanzado según la sensibilidad y el número de escotomas presentes. El SCREENING clásico combina el resultado del CV y FO. Según los resultados de ambas pruebas se clasificaron también cuatro grupos: Sin maculopatía, precoz , moderada y muy avanzada según las alteraciones de ambas CV y FO. Por último se combinaron los resultados del CV con el OCT. Y también se clasificaron en 4 grupos según la alteración de ambas pruebas. Estudiamos 262 ojos formando el grupo de AP 126 y 136 el grupo control. De los 150 ojos explorados con AP se excluyeron un 16% (correspondiente a 24 ojos) por no cumplir los criterios de selección. Ambos grupos fueron similares en cuanto a su distribución por sexo y edad. En cuanto a la variable ¿sexo¿, el porcentaje de mujeres es mayor debido a que las enfermedades autoinmunes en las que el fármaco se indica son más frecuentes en mujeres. Esta proporcionalidad también se refleja en el grupo control. Las patologías más frecuentes del grupo de tratamiento fueron Lupus y AR. El 92% tomaban HCQ y la mayoría tenían anticuerpos ANA+. Otros estudios anteriores seleccionaron un número de sujetos inferior al nuestro. Por lo que sabemos nuestra muestra es la mayor realizada por el momento. Los resultados del estudio de OCT en el área macular los hemos dividido en dos: DISMINUCIÓN DE ESPESOR Y MORFOLOGÍA FOVEAL: 1- Respecto a la disminución de espesor: Hemos encontrado alteración del OCT en el 35,7% de los pacientes. La alteración de ambos patrones (Para y perifóvea fue el resultado más frecuente) seguida de la alteración de perifóvea y nuestro patrón menos frecuente fue la disminución de espesor de parafóvea. Los valores medios de espesores maculares de ambos grupos, menores en el grupo de AP y estadísticamente significativos en todos los valores comparados excepto fóvea. 2- En el estudio de morfología foveal sólo 5 ojos (4% de la muestra) presentaron alteraciones. Un ojo atenuación leve de la capa de elipsoides, dos ojos signo de platillo volante, y otros dos ojos con atrofia. Nos parece como ya describió Browning en 2013 (38) que no es fácil la interpretación y que se pierde la objetividad respecto al estudio de espesor. Así como ya han especulado otros autores parece que el adelgazamiento macular precede a la alteración de la línea de elipsoides. En cuanto a los resultados del ÁREA PAPILAR: A pesar de que varias investigaciones sugieren que el daño inicial ocurre en la capa de células ganglionares (CCG) lo que está claro es que en el estadio final hay pérdida de CG y FR con atrofia de EPR. En nuestros resultados el grupo de AP tiene menor espesor CFNR en grosor total e inferior, pero la diferencia no fue significativa. En particular de los 15 ojos con screening + (CV+FO) 10 tenían un espesor del nervio normal y en aquellos con atrofia total macular, si bien presentaban alteración de la CFNR, ésta no resultó tan destacada como cabría esperar. Por lo tanto no parece útil para screening ya que la superposición es demasiado amplia como para permitir una discriminación clínica. Y en CONJUNTO, el RESULTADO de las pruebas realizadas: Hay una alteración del CV en un 11,1%, del FO en un 4%, del OCT un 35,7%, un 36,5% combinando CV+OCT y finalmente el resultado del screening (FO+CV) sólo es positivo en un 11,9%. Si tomamos como subgrupo sólo los 15 ojos con toxicidad vemos que sólo 5 ojos (33%) tenían la mácula alterada. Así lo podemos comparar con el estudio de Michaelides que estudia 16 mujeres con toxicidad y sólo encuentra 18,7% de máculas normales. Nosotros hemos detectado mayor número de lesiones precoces. Sólo 3,2% del total y 26,67% de nuestro subgrupo tenían maculopatía en ojo de Buey. Así la SECUENCIA de alteración de las pruebas de screening sería: En primer lugar el espesor macular del OCT, En segundo lugar el CV junto con SD-OCT lineal e HiperAF y por último el examen de FO y la HipoAF. Según la clasificación de la AAO de factores de riesgo, 73 ojos tenían características de alto riesgo (cifra ligeramente más numerosa que los de bajo riesgo). Entre estos pacientes de riesgo alto los resultados de las pruebas realizadas resultan positivos con mayor frecuencia. Además, al realizar las correlaciones en función del riesgo, se observa que sólo es significativa en el grupo de alto riesgo la correlación entre DD y los valores de espesor peripapilar y hemisferio parafoveal inferior, indicando que a mayor DD menores valores presentan dichos parámetros. En el grupo de riesgo bajo ninguna variable mantiene relación por lo que omitimos las correspondientes tablas. En cuanto a la CORRELACIÓN ESTRUCTURA FUNCIÓN: El CV es la prueba más utilizada, el problema es que en muchas ocasiones no se realiza la estrategia correcta o se subestiman los escotomas. En nuestros resultados, coincidiendo con la publicación de 2014 de Marmor (39) el CV resulta más sensible que el scanner lineal del OCT (11,1% vs 4%). Pero de los CV normales (casi un 89%) un 24,6% presentaban disminución de espesor macular en OCT, que indica que previo a las alteraciones del CV se produce un adelgazamiento macular medible por OCT. LO QUE DESCARTA LA Ho y confirma la H1, que decía que la SD-OCT permite objetivar precozmente el daño estructural. Los pacientes en tratamiento con AP que presentan alteración del CV (N=31) muestran reducción de espesor peripapilar y de todos los sectores maculares, siendo estas diferencias estadísticamente significativas para todos los parámetros excepto para el valor del espesor foveal. CONFIRMA LA HIPOTESIS OPERATIVA 1. Que afirma precisamente que el OCT es una herramienta útil para detectar daño estructural pudiendo correlacionarse con el daño funcional. En cuanto a la CORRELACIÓN CON LOS DEMÁS ESTUDIOS: 1-De manera similar, los 5 ojos con alteración de FO muestran todos los sectores con menor espesor y en casi todos ellos la diferencia es estadísticamente significativa. 2-En todos estos pacientes con informe patológico (45 ojos patológicos vs 81 con informe normal) todos los espesores resultan menores y de manera muy significativa. 3-Los 15 pacientes con screening clásico positivo tienen resultados de espesor menores y estadísticamente significativos en todos los sectores (menos fóvea). 4-El subgrupo de 46 ojos con CV o OCT alterados tienen todas las medias significativamente disminuidas y en todos los casos estadísticamente significativas. LOS RESULTADOS DE SEGUIMIENTO: Se realizó un seguimiento a 24 meses de 67 pares de ojos. Se han documentado múltiples casos de progresión tras cese del tratamiento. En nuestro estudio, todos los valores maculares iniciales eran superiores, pero el descenso no fue significativo en ningún caso. Indica que el ritmo de toxicidad es lento, se debe confirmar el diagnóstico antes de tomar decisiones. FACTORES DE RIESGO: 1- DOSIS DIARIA (DD): Es FUNDAMENTAL la colaboración entre el oftalmólogo y el médico que indica el antipalúdico para EVITAR LA SOBREDOSIS, porque aunque nos parece que es una cuestión del compañero que dirigen al paciente, pueden no saber el corte de alto riesgo de toxicidad recomendado por la AAO. En la tabla de correlación subgrupo de DD>6,5mg/kg hay dos correlaciones inversas significativas: En fóvea y perifóvea inferior. Y también en el subgrupo DD>5mg/kg en perifóvea inferior. En los pacientes con dosis menores ninguna diferencia fue significativa por lo que omitimos dichas tablas. En 2002 Browning sugiere que la DD es el principal FR (40) y también Melles y Marmor en 2014 desde la AAO (41). 2- AÑOS TRATAMIENTO Y DOSIS ACUMULADA (DA): Para el grupo de dosis mayor a 6,5mg/kg las diferencias fueron significativas para la DA en el espesor peripapilar y parafóvea nasal. Y en el grupo de dosis mayor a 5mg/kg además del espesor peripapilar en la DA también en años de tratamiento y las zonas maculares hemisferio inferior de perifóvea y perifóvea nasal. Confirmando la segunda H. Operativa que decía que: Los valores del espesor macular se correlacionan con la DA del fármaco AP. Otros estudios afirman que la DA y Duración del tratamiento tienen menor importancia y que el factor de riesgo crucial es la DD (42,43) 3-COLOR OJOS, PIEL Y EXPO LUZ SOLAR. Analizamos también estas tres variables para valorar la posible relación de la melanina y la exposición solar con la toxicidad por AP. No resultó significativa dicha correlación, de manera que no encontramos diferencias entre los tres parámetros. 4-EXPOSICIÓN AL TABACO. Puesto que se ha sugerido que los pacientes fumadores responden menos al tratamiento con AP (44) también hemos estudiado esta variable. Varios espesores maculares resultaron significativamente superiores en el grupo de fumadores. La explicación podría ser que el tabaco acelera el metabolismo de los AP, por lo que sería como si estos pacientes tomaran menos DD. EN RESUMEN: La HCQ es cada vez más utilizada, disminuye la morbi-mortalidad por lo que debemos prepararnos mejor y sobre todo evitar la sobredosis. Las LIMITACIONES DE NUESTRO ESTUDIO: Los criterios de inclusión y exclusión fueron muy estrictos (un 16% por no disponer de pruebas de calidad o comorbilidad retiniana). El grupo control ideal serían pacientes con diagnóstico de enfermedades reumáticas pero sin tratamiento AP. Todos los pacientes pertenecen a la misma zona geográfica (puede ser cuestionable la generalización de los resultados). La evaluación del scanner lineal es subjetiva, igualmente la interpretación de los CV se ha realizado con una clasificación propia basada en las mejores evidencias bibliográficas pero que no ha sido utilizada previamente. El estímulo del CV se realizó en blanco por ser el que más común pero según algunos autores el estímulo rojo mejora algo la sensibilidad. LAS PERSPECTIVAS FUTURAS: La farmacogenómica será importante puesto que existe una gran variabilidad en el riesgo individual de desarrollar retinopatía (45). Así podremos dosificar a cada paciente de manera individual y realizar un programa de screening más adecuado. 3- CONCLUSIÓN De nuestra investigación clínica se derivan las siguientes conclusiones: 1º. En nuestra muestra el 58% de los pacientes en tratamiento con fármacos antipalúdicos (AP) presenta factores de riesgo de MAP. En este grupo de pacientes con factores de riesgo, fueron más frecuentes las alteraciones de todas las pruebas realizadas (CV, SD-OCT y todos los casos de alteración de FO). Además, este grupo de pacientes con factores de riesgo tienen un grosor significativamente menor de la CFNR peripapilar y del hemisferio parafoveal inferior. 2º. El análisis mediante tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT) revela en aquellos pacientes tratados con fármacos AP de síntesis una disminución estadísticamente significativa del espesor macular en todos los sectores estudiados respecto al grupo control. 3º. Observamos una correlación entre los valores de grosor de la CFNR peripapilar y espesor macular con los resultados del CV. Esta correlación estructura-función conlleva que los espesores de la CFNR peripapilar y todos los espesores maculares exceptuando la fóvea se hayan significativamente disminuidos en el subgrupo de pacientes que presenta alteraciones campimétricas (88,9%) frente al subgrupo sin alteración del CV. 4º. En aquellos pacientes que presentan alteración en la retinografía (4%), todos los sectores maculares y de la CFNR peripapilar tienen espesores menores que el resto del grupo en tratamiento y la diferencia es estadísticamente significativa en todos los valores de parafóvea y para los sectores inferior y nasal de perifóvea. 5º. En el grupo de pacientes con screening positivo para MAP (11,9%) todos los resultados de correlación con cada sector macular y de CFNR peripapilar estudiados mediante la SD-OCT son significativamente inferiores que en el grupo de screening negativo. 6º. Los pacientes que tomaron dosis diarias más altas presentaron menor espesor macular y de la CFNR peripapilar, siendo significativa esta correlación en lo que respecta al espesor de la zona perifoveal inferior y zona foveal. 7º. A mayor dosis acumulada menor es el espesor de la CFNR peripapilar, siendo significativa la diferencia en el sector superior de dicha CFNR peripapilar. 8º. La duración del tratamiento muestra una correlación significativa inversa con el valor promedio y el sector superior de la CFNR peripapilar. 9º. No existen diferencias significativas en relación a las variables color de ojos, de piel y exposición solar en ninguno de los espesores maculares ni de la CFNR peripapilar. Varios espesores maculares (parafóvea superior y total y todos los valores de la perifóvea) resultaron significativamente superiores en el grupo de fumadores (17,8%). 10º. La prueba más sensible de nuestro estudio fue la disminución del espesor macular por SD-OCT, pues resultó patológica en el 35,7% de los pacientes, seguida de la alteración campimétrica (11,1% de los casos) y de la exploración de FO y valoración de la alteración morfológica del escáner lineal de la SD-OCT (ambas 4%). La autofluorescencia, que solo se realizó a algunos pacientes, resultó compleja de interpretar y proporcionó resultados inciertos 11º. El análisis del espesor macular mediante SD-OCT diagnosticó un 24,6% más de pacientes con alteración retiniana que el screening clásico (CV+FO). En estos pacientes, con disminución de espesor macular en la SD-OCT, que fueron clasificados como en riesgo de sufrir toxicidad por AP, se disminuyó la dosis diaria y se intensificaron las medidas de screening. 4- BIBILIOGRAFÍA CONSULTADA 1.Toubi E, Rosner I, Rozenbaum M, Kessel A, Golan TD. The Benefit of combining hydroxychloroquine with quinacrine in the treatment of SLE patients. 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