Estudio del espesor de la capa de fibras nerviosas retinianas peripapilares y del volumen macular mediante tomografía de coherencia óptica (oct) en la enfermedad de parkinson

Resumen

1. INTRODUCCIÓN: La Enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo del sistema nervioso central más frecuente, después de la enfermedad de Alzheimer. El diagnóstico de la EP sigue siendo básicamente clínico. Habitualmente tiene un comienzo insidioso por lo que en ocasiones, su diagnóstico puede ser difícil. A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad, hoy en día no existe un marcador biológico que nos permita predecir si una persona desarrollará la enfermedad. Los pacientes suelen presentar temblor en reposo, bradicinesia, rigidez en extremidades y cuello, inestabilidad postural y trastorno progresivo de la marcha. Considerándose las tres primeras características clínicas la tríada clásica de la enfermedad. En algunos estudios se manejan criterios diagnósticos basados en la conjunción de criterios mayores y menores. No existe ningún marcador bioquímico que oriente al diagnóstico. La determinación de test genéticos estaría indicada solo en las formas familiares de EP. Pueden utilizarse la Tomografía axial computarizada (TAC), Resonancia nuclear magnética (RNM), Tomografía de emisión de positrones (PET) y la Tomografía computarizada de emisión de fotones (SPECT) como técnicas para el diagnóstico diferencial de la EP idiopática de la secundaria, lo que también puede realizarse con una correcta evaluación clínica. Esta dificultad en el diagnostico de certeza confirma la necesidad de continuar con la búsqueda de nuevas herramientas de detección y predictores de progresión de la enfermedad, que sean accesibles, reproducibles, rápidos, objetivos, seguros, de fácil utilización y, además, inocuos para el paciente. La Tomografía de Coherencia Óptica (OCT) es una técnica de exploración no invasiva utilizada en oftalmología de manera rutinaria para visualizar y cuantificar las capas de la retina. Originalmente fue desarrollado para diagnóstico y/o seguimiento de enfermedades retinianas y glaucoma ya que permite la medición de la topografía cabeza del nervio óptico y del espesor de la capa de fibras nerviosas retinianas. Estas medidas son de particular interés en neuropatías ópticas y en numerosos trastornos neurológicos en el que se produce una pérdida axonal, como la esclerosis múltiple o la EP. Existen algunos artículos que hacen referencia a las posibles aplicaciones de la OCT en neurología. Se ha sugerido que la cuantificación del espesor de la CFNR y el volumen macular por OCT, pueda ser utilizada para cuantificar de manera no invasiva la pérdida axonal neuronal en las vías visuales anteriores, ofreciendo así un marcador de objetivo y punto objetivo potencial de futuros ensayos de agentes neuroprotectores en las enfermedades neurológicas. 2. OCT EN NEUROLOGÍA, ESTADO ACTUAL DEL TEMA Y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO: La OCT es actualmente utilizada para el diagnóstico y evaluación del tratamiento en enfermedades de la retina como agujeros maculares, membranas epirretinianas, edema macular, degeneración macular relacionada a la edad, coroidopatía serosa central y desprendimientos de retina neurosensorial y de epitelio pigmentario. Todos los ensayos clínicos recientes en oftalmología, incluyendo la evaluación de los tratamientos para condiciones comunes tales como la retinopatía diabética o la DMAE, han incorporado la OCT como una de las medidas más importantes junto con las pruebas funcionales visuales. La OCT actualmente también se usa para estudiar neuropatías ópticas, principalmente el glaucoma. Se ha convertido en una herramienta extremadamente útil en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con esta patología, debido a su capacidad para cuantificar con precisión el tamaño de la excavación y para medir el espesor de CFNR, que refleja la pérdida axonal. La OCT se incluye sistemáticamente en la actualidad como medida importante en los estudios clínicos de glaucoma. Los defectos de CFNR son causados por degeneración axonal en las vías visuales anteriores derivados de neuritis ópticas, neuropatías ópticas compresivas, isquémicas, hereditarias o tóxicas, por lo que la OCT ha sido propuesta como un biomarcador de la integridad estructural axonal en la parte anterior de la vía visual. La medición y el seguimiento del espesor de CFNR peripapilar en pacientes con trastornos neurológicos (con o sin neuropatías ópticas) se ha convertido en un tema candente, que ha generado cientos de publicaciones y un gran entusiasmo entre neurólogos y oftalmólogos. Se ha sugerido que la medición del espesor de CFNR peripapilar refleja los axones (permite cuantificar la pérdida axonal), mientras que la medición del espesor y el volumen macular refleja las neuronas (permite la cuantificación de la pérdida neuronal). Por lo tanto, la evaluación del volumen macular puede ser una forma no invasiva para determinar si se está produciendo la degeneración neuronal. Numerosos estudios están utilizando OCT para evaluar a pacientes con esclerosis múltiple (EM). Se ha sugerido que el grosor de CFNR es un marcador de pérdida axonal, y que la pérdida axonal retiniana refleja la pérdida axonal del sistema nervioso central (SNC) en la EM. Estudios recientes han demostrado que el adelgazamiento de la CFNR peripapilar se observa no sólo en pacientes con EM que tienen episodios de neuritis óptica, sino también en el otro ojo, así como en pacientes con EM que nunca habían mostrado clínica aguda de neuritis óptica. Estos datos refuerzan la hipótesis de que el espesor de la CFNR es un marcador de pérdida axonal del SNC en la EM. Varios estudios también han demostrado evidencia de adelgazamiento de la capa de fibras en diversas enfermedades neurológicas en las que se produce una atrofia del cerebro, tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Inzelberg y cols. fueron los primeros en publicar resultados con OCT en EP en 2004, seguidos por Altintas y Hajee en 2008, Aaker en 2010, Moschos y Archivald en 2011). Jindahra y cols. revisaron los recientes descubrimientos de OCT en el campo de la neurología; su aplicación en EM, neuromielitis óptica, enfermedad de Alzheimer y EP. Bodis-Wollner publica un trabajo de revisión sobre el estudio retiniano mediante OCT en los enfermos de Parkinson. Lamirel y sus colaboradores recogieron en 2009 todos los usos potenciales de la OCT en las enfermedades neurodegenerativas. Éstos estudios concluyen que la pérdida de células ganglionares retinianas reflejaría el cambio degenerativo en las estructuras cerebrales de estos pacientes, por lo que el espesor de la CFNR podría ser usado como marcador biológico para el diagnóstico en estadíos iniciales y para el seguimiento de la progresión de la EP. 3. HIPÓTESIS DE TRABAJO: Existe una disminución del grosor de la capa de fibras nerviosas retinianas (CFNR) peripapilares y del espesor retiniano y volumen maculares en la EP medidos mediante OCT, por lo que dichos cambios retinianos constituirían un marcador precoz de pérdida axonal y neuronal en esta patología neurológica. La hipótesis de este trabajo se desdoblaría en los siguientes aspectos: 1.Existe una disminución del espesor de la CFNR peripapilares en pacientes con EP. 2.Existe una disminución del espesor y volumen macular en pacientes con EP. 3.Existe una correlación estadísticamente significativa entre los años de evolución de la EP y los diferentes parámetros retinianos medidos mediante la OCT: espesor de la CFNR peripapilares, espesor retiniano macular y volumen macular. 4.La OCT podría ser una herramienta útil como marcador biológico para el diagnóstico precoz y seguimiento de la progresión en la EP. 4. OBJETIVOS: 1.Determinar el espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina a nivel peripapilar en pacientes con Enfermedad de Parkinson mediante Tomografía de Coherencia Óptica. 2.Determinar el espesor y volumen macular en pacientes con Enfermedad de Parkinson mediante Tomografía de coherencia óptica. 3.Valorar el espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina y el espesor y volumen macular en pacientes con Enfermedad de Parkinson y compararlos con un grupo control ajustado por edad. 4.Determinar si existe una correlación positiva entre las alteraciones morfológicas de la capa de fibras nerviosas de la retina y la mácula y los años de evolución de la enfermedad. 5.Valorar si la OCT es una herramienta útil como marcador biológico para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad de Parkinson. 5. METODOLOGÍA Y DISEÑO: DISEÑO DEL ESTUDIO: Se realizó un estudio transversal, analítico y observacional en el que, un grupo de sujetos diagnosticados de EP y otro de controles sanos ajustados por edad fueron sometidos a una exploración oftalmológica no invasiva, la OCT, para determinar la posible existencia de alteraciones en la mácula y la capa de fibras nerviosas retinianas. SUJETOS: la muestra se dividió en 2 grupos: - Grupo de investigación: constituida por pacientes afectos de EP, que acudieron a las consultas externas del Servicio de Neurología del Hospital Clínico Universitario ¿Lozano Blesa¿ de Zaragoza entre enero de 2010 y junio de 2011. El diagnóstico de EP está basado en criterios diagnósticos internacionalmente reconocidos (Parkinson¿s Disease Society Brain Bank of London) y la gradación clínica de gravedad según los estadíos de Hoehn-Yahr (HY) de la Enfermedad de Parkinson. - Grupo control: pacientes sanos reclutados de entre el personal sanitario, que accedieron libremente a participar en el estudio y que fueron preseleccionados pareados por edad y sexo al grupo de enfermos. CRITERIOS DE INCLUSIÓN: - Firma y fecha de consentimiento informado todos los pacientes que participaron en el proyecto de forma voluntaria. - Edad mayor de 18 años. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: - Pacientes con síntomas parkinsonianos de otras etiologías: tóxicas, farmacológicas, vasculares-isquémicas, tumorales o infecciosas. - Pacientes con otra enfermedad neurológica: Alzheimer, Esclerosis Múltiple, Epilepsia¿ o con historia de ACV, tumor o traumatismo craneoencefálico. - Pacientes con grave alteración motora o invalidez total que no permita la colaboración necesaria para la realización de la prueba. - Pacientes con deterioro cognitivo importante. - Pacientes con enfermedad crónica o terminal. - Pacientes con cualquier patología oftalmológica crónica, vascular o inflamatoria. - Pacientes con antecedentes de traumatismo o cirugía ocular. - Pacientes con opacidad de medios importante que no permita la realización de la prueba como cataratas muy maduras o leucomas corneales. PROTOCOLO DEL ESTUDIO: 1. Datos personales: Nombre, sexo, edad y fecha de nacimiento. 2. Antecedentes patológicos personales y familiares. 3. Años de evolución de la enfermedad (desde el diagnóstico). 4. Severidad clínica de la enfermedad mediante el examen motor de la escala unificada de la EP (UPDRS) y el estadio de Hoehn y Yahr. 5. Tratamiento actual para el Parkinson y otros tratamientos crónicos. 6. Exploración Oftalmológica completa: mejor agudeza visual corregida (escala ETDRS), toma de presión intraocular, biomicroscopía y fundoscopia. 7. Exploración neurológica completa. 8. Tomografía de Coherencia Óptica (OCT), utilizando los siguientes protocolos: - Fast Macular Thickness Map: espesor foveal, anillo macular interno, anillo macular externo y volumen macular. - Fast RNFL thickness: espesor promedio CFNR, espesor cuadrante superior, inferior, nasal y temporal. - Fast Optic Disc: índices de excavación papilar (promedio, vertical y horizontal). La prueba mediante OCT fue siempre realizada por un mismo explorador. La exploración con OCT se llevó a cabo bajo bajo midriasis farmacológica con colirio de tropicamida en ambos ojos. ANÁLISIS ESTADÍSTICO: Para el análisis de los datos se utilizó el paquete estadístico SPSS versión 19.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EE.UU.) para Windows. - En primer lugar, se realizó la estadística descriptiva de las variables cualitativas y cuantitativas para el grupo control y el grupo de pacientes afectos de EP. - Se verificó la bondad de ajuste de las distintas variables cuantitativas a una distribución normal mediante el test de normalidad de Kolmogorov Smirnov. - Aplicamos tests paramétricos tras comprobar la normalidad y homogeneidad de las varianzas. En concreto, para analizar las diferencias entre las distintas variables cuantitativas entre los dos grupos de ojos estudiados (pacientes afectos de EP y controles) utilizamos el estadístico t de Student para dos muestras independientes. - Con el fin de evaluar si existe una correlación estadísticamente significativa entre la duración de la enfermedad y su gravedad (medida con la escala UPDRS) y los diferentes parámetros retinianos medidos mediante la OCT, utilizaremos el coeficiente de correlación lineal de Pearson (r). - Para el análisis de las correlaciones con el estadio de gravedad de la EP (Hoehn and Yahr) se utilizó el análisis de varianza (ANOVA) de un factor, efectos fijos y para muestras independientes con todas y cada una de las medidas relativas al espesor de la CFNR, el espesor y volumen maculares. - Para obtener la ecuación de regresión que pudiese estimar la gravedad de la EP (puntuación UPDRS) a partir de alguna de las variables medidas con OCT, realizamos un modelo de regresión lineal múltiple mediante el método estadístico step-wise o de pasos sucesivos. - Para todo el cálculo estadístico, un valor de p <0,05 fue considerado estadísticamente significativo. 6. CONCLUSIONES: 1ª. El análisis mediante tomografía de coherencia óptica (OCT) revela una disminución estadísticamente significativa en el espesor peripapilar promedio de la capa de fibras nerviosas retinianas (CFNR) en la enfermedad de Parkinson (EP). 2ª. La CFNR peripapilares se halla adelgazada en todos los cuadrantes (superior, inferior, nasal y temporal) de los pacientes con EP, siendo significativas esas diferencias respecto a sujetos sanos de la misma edad. 3ª. No existen diferencias significativas en relación a la excavación total del nervio óptico, ni en sus mediciones vertical y horizontal entre pacientes con EP y controles. 4ª. Tampoco se observan diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los espesores maculares (foveal, anillo macular interno y anillo macular externo) ni en el volumen macular entre enfermos y controles. 5ª. Cuanto más evolucionada está la EP menor es el espesor de la CFNR, siendo significativa esta correlación en lo que respecta al espesor de la CFNR medio, inferior y nasal. 6ª. A mayor gravedad de la EP, medida tanto por estadios clínicos de Koehn y Yahr como por puntuación en la escala UPDRS, menor es el espesor promedio de la CFNR peripapilar, así como el espesor de los cuadrantes superior, inferior y nasal. 7ª. Existe una correlación entre la disminución del espesor promedio de la CFNR peripapilar y la gravedad de la EP expresada en la puntuación UPDRS. El espesor promedio de la CFNR peripapilar, por sí sólo, es capaz de explicar casi el 40% de las variaciones en la escala de gravedad. 8ª. La ecuación de regresión que pronostica la puntuación del paciente en la escala UPDRS a partir del espesor promedio de la CFNR peripapilar medido mediante OCT sería: UPDRS¿= 155,5 - 1,16 ¿ CFNR medio Gracias a esta sencilla fórmula podemos estimar la gravedad clínica del paciente (que se aproximará a la puntuación real del UPDRS) a partir del espesor medio de la CFNR peripapilar. 7. BREVE RESEÑA BIBLIOGRÁFICA: - Brandies R, Yehuda S. The possible role of retinal dopaminergic system in visual performance. Neurosci Biobehav Rev 2008; 32: 611-56. - Nguren-Legros J. Functional neuroarchitecture of retina: hypothesis on the dysfunction oft retinal dopaminergic circuitry in Parkinson¿s disease. Surg Radiol Anat 1988; 10: 137-44. - Harnois C, Di PT. Decreased dopamine in the retinas of patients with Parkinson¿s disease. Invest Ophthalmol Vis Sci 1990; 31: 2473¿5. - Hughes AJ, Ben-Shlomo Y, Daniel SE, Lees AJ. 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