Influencia de los haplogrupos del dna mitocondrial en la respuesta a la terapia intravitrea con ranibiumab en pacientes con degeneración macular asociada a la edad avanzada neovascular

Resumen

Introducción: La Degeneración Macular Asociada a la Edad es la causa más frecuentes de pérdida de visión en personas mayores de 60 años en países desarrollados. La introducción en la práctica clínica diaria de la terapia anti-VEGF ha logrado reducir la incapacidad visual y la ceguera legal. Se han probado múltiples regímenes de tratamiento (“mensual”, “bimestral”, “cuatrimestral”, “Pro re nata” o “treat and extend”) en busca de un equilibrio entre el coste, la duración, la eficacia y la estandarización del mismo, y así encontrar la manera de utilizar esta terapia de la forma más eficiente posible. Sin embargo, a pesar de su incuestionable eficacia demostrada, pues ha supuesto una revolución en el tratamiento y pronóstico de esta enfermedad, existe una importante heterogeneidad interindividual en el curso y respuesta al tratamiento, no siendo fácil determinar cómo va a ser la evolución particular de cada paciente. Se sabe que la edad es el principal factor de riesgo, sin embargo hay factores ambientales y genéticos que también influyen en la susceptibilidad individual a padecer la enfermedad. Se han descrito más de 52 genes nucleares en relación con la DMAE. Pero también hay estudios que avalan que determinados haplogrupos de DNA mitocondrial están asociados a mayor o menor riesgo de padecer la enfermedad. Si pudiéramos identificar determinados factores que nos predijeran cómo va ser la respuesta al tratamiento de los pacientes, podríamos adaptarlo a las características de la enfermedad y ofrecer un tratamiento más personalizado. Si algunos haplogrupos de mtDNA han sido asociados a la DMAE neovascular como marcadores de ´´riesgo genético´´ indicativos de una susceptibilidad individual a padecer dicha patología, nuestra hipótesis plantea si estos haplogrupos de mtDNA con diferentes características bioenergéticas podrían conferir también a los pacientes distintas capacidades de respuesta a la terapia antiangiogénica intravítrea con ranibizumab. Material y Método: Noventa y ocho ojos fueron tratados con ranibizumab en pauta PRN durante un año. Criterios de retratamiento:pérdida de más de 5 letras ETDRS, incremento del grosor foveal central (GFC) más de 100μm, fluido intra o subretiniano en OCT o nueva o persistente hemorragia macular. Criterios de exclusión: tratamietnos previos, cirugias o enfermedades retinianas. Fueron clasificados en cuatro grupos según su haplogrupo mtDNA mediante PCR (Hg H m.7028C>T; Hg HV m.14766T>C; Hg JT m.421 6T>C and Hg U m.12308A>G). Los test utilizados fueron Chi cuadrado, Kolmogorov-Smirnov, ANOVA, Mann-Whitney, Kruskal-Wallis, anális varianza, Wilcoxon y Friedman (p< 0.05) Resultados:No hubo diferencias en edad, género, factores de riesgo (tabaco, diabetes, HTA o dislipemia) y tipo de membrana neovascular entre haplogrupos ni en estado basal ni tras 12 meses de seguimiento, contando con la pérdida de 18 pacientes al final del periodo por cumplir criterios de exclusión. Tras la dosis de carga, la AV mejoró significativamente en los haplogrupos HV (p = 0.02), JT (p = 0.002) y U (p = 0.002) y el GFC mejoró significativamente en los cuatro grupos (HV,p<0.001;JT,p=0.028;U,p=0.043;Otros,p=0.007), sin haber diferencias significativas entre haplogrupos en ninguna de las dos variables. El número medio de inyecciones fue de 6,7(1,7) sin existir diferencia significativa en el número de inyecciones recibido en cada grupo (p=0,367). A los 12 meses, AV se mantuvo significativamente estable en haplogrupos HV y U, empeorando en haplogrupo JT, hasta alcanzar AV inferior a estado basal. El GFC empeoró significativamente (p=1.00) en el haplogrupo JT mientras que los haplogrupos HV y U se mantuvieron significativamente similares al basal (HV, p < 0.001; U, p = 0.007). Encontrando como el haplogrupo JT y U presentaban valores de GFC singificativamente diferentes (p = 0.010) a los 12 meses de tratamiento. Conclusiones: PRIMERA. Un año de tratamiento con ranibizumab en régimen PRN en pacientes con DMAE avanzada exudativa naive constituye una opción terapéutica eficaz para mejorar la evolución de la enfermedad y obtener ganancias funcionales y anatómicas. SEGUNDA. No se ha observado que los pacientes presenten diferencias en las variables a estudio (factores de riesgo, demográficos o forma clínica de presentación de la enfermedad) en estado basal según su haplogrupo mtDNA. TERCERA. Tras la dosis de carga, todos los haplogrupos de mtDNA fueron respondedores al tratamiento, tanto en términos anatómicos como funcionales. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre haplogrupos de mtDNA de pertenencia. CUARTA. A las 52 semanas de tratamiento, los haplogrupos HV y U se comportaron como respondedores al tratamiento con ranibizumab, tanto en términos funcionales como anatómicos. QUINTA. A las 52 semanas de tratamiento, el haplogrupo JT se comportó como no respondedor al tratamiento, ni en términos funcionales ni anatómicos. SEXTA. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la respuesta funcional (AV) obtenida entre haplogrupos de mtDNA a las 52 semanas de tratamiento. SÉPTIMA. Si hubo diferencias estadísticamente significativas en la respuesta anatómica (GFC y GM) entre haplogrupos de mtDNA a las 52 semanas de tratamiento: El haplogrupo JT se comportó significativamente peor que el haplogrupo U. Bibliografía: *Udar N, Atilano SR, Memarzadeh M, Boyer DS, Chwa M, Lu S, et al. Mitochondrial DNA haplogroups associated with age--‐related macular degeneration. Investigative ophthalmology & visual science. 2009;50:2966–2974. *Mueller EE, Schaier E, Brunner SM, Eder W, Mayr JA, Egger SF, et al. Mitochondrial Haplogroups and Control Region Polymorphisms in Age--‐Related Macular Degeneration: A Case--‐Control Study. Apte RS, editor. PLoS ONE. 2012;7:e30874. *Kenney MC, Hertzog D, Chak G, Atilano SR, Khatibi N, Soe K, et al. Mitochondrial DNA haplogroups confer differences in risk for age--‐related macular degeneration: a case control study. BMC medical genetics.2013;14:4. *Esteban O, Ascaso FJ, Mateo J, Calvo T, Montoya J, Ruiz--‐Pesini E. Effect of mitochondrial haplogroups on ranibizumab response in neovascular age--‐related macular degeneration patients: a pilot study. Acta Ophthalmol. 2019 Feb;97(1):e133--‐e134.