Anhidrasa carbónica ixexpresión y valor pronóstico en el carcinoma de células renales

Abstract

INTRODUCCIÓN El carcinoma del células renales (CCR) supone el 3% de todas las neoplasias del adulto, dentro de los tumores urológicos no es el más frecuente pero sí el más letal, con una mortalidad cercana al 40%. Aproximadamente un 20-30% de los pacientes con CCR localizado, a pesar de ser tratados con intención curativa, desarrollan metástasis durante el seguimiento y fallecen por su enfermedad. Se podría plantear un tratamiento más agresivo para este grupo de pacientes, pero los marcadores pronósticos empleados (anatómicos, histológicos y clínicos) son insuficientes para determinar qué pacientes con enfermedad localizada de inicio son los que tienen mayor riesgo de progresión. Esto justifica la necesidad de encontrar nuevos marcadores pronósticos más precisos que los actuales. El estudio de la biología molecular del CCR ha permitido descubrir moléculas implicadas en la fisiopatología del CCR, que podrían ser útiles como marcadores pronósticos de la enfermedad. Entre ellos, la anhidrasa carbónica IX (CAIX), por su expresión característica en tejido renal tumoral y no en tejido renal sano, se plantea como un buen marcador pronósitco del CCR. OBJETIVOS El objetivo principal de esta tesis es determinar si la expresión tisular de CAIX se correlaciona con el pronóstico de pacientes con CCR. Los objetivos secundarios de la tesis son: determinar la expresión tisular de CAIX en los distintos subitpos histológicos de CCR, confirmar la validez de los acutales factores pronósticos del CCR, y determinar si existe relación entre la expresión de CAIX y la expresión de otros factores pronósticos (anatómicos, clínicos patológicos y moleculares) del CCR. MATERIAL Y MÉTODOS Se trata de un estudio de cohortes, prostectivo, en el que se han incluido un total de 73 pacientes intervenidos de nefrectomía radical por CCR en el Hospital Clínico de Zaragoza entre abril de 2008 y noviembre de 2011. De cada paciente se han obtenido muestras de tejido renal tumoral y sano (procedentes de la pieza de nefrectomía) para análisis inmunohistoquímico de los siguientes marcadores moleculares: CAIX, Cadherina-E, VEGF, VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3. Adicionalmente se han recogido los datos demográficos de los pacientes, lasí como los datos histopatológicos de la muestra, y los factores pronósticos del CCR vigentes actualmente (anatómicos, clínicos y patológicos). Por último se ha llevado a cabo un seguimiento de los pacientes durante al menos 60 meses (5 años). RESULTADOS De 73 pacientes incluidos en el estudio, el 71,8 % (n=57) presentó CCR de células claras, el 6,8%(n=5) CCR papilar, el 6,8% (n=5) oncocitoma, el 5,5% (n=4) CCR cromófobo y el 2,7% (n=2) CCR de conductos colectores. Al diagnóstico el 65,7% de los pacientes presentaban enfermedad localizada (estadios I o II), mientras que el 34,3% restante presentaron enfermedad localmente avanzada o diseminada (estadios III o IV). Un 9,6% de todos los pacientes presentó metástasis al diagnóstico y un 20,5% adicional las desarrolló durante el seguimiento. La expresión de CAIX fue positiva en 56 de las 73 muestras de tejido renal tumoral (76,7%) y negativa en el 23,3% (n=17). No hubo expresión positiva de CAIX en ninguna de las muestras de tejido renal sano analizadas. Dentro de los distintos subtipos histológicos, la expresión de CAIX fue positiva en el 89,5% de los CCR de células claras (n=51), en el 20% del CCR cromófobo (n=1), en el 40% del CCR papilar (n=2), en el 50% del CCR cromófobo (n=2) y fue negativa en el 100% del CCR de concuctos colectores (n=2). En el subgrupo de pacientes con CCR de células claras tanto la supervivencia global (SG), como la supervivencia cáncer específica(SCE) y la supervivencia libre de progresión (SLP) son inferiores en pacientes con CAIX negativa, sin embargo estas diferencias no alcanzan la significación estadística. En el total de la muestra tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la SG, la SCE ni la SLP en función de la expresión de CAIX. En el total de la muestra: - Los expresión positiva de CAIX se correlacionó con la afectación de la cápsula renal (p=0,021). En estadios localizados (I y II) la afectación de la cápsula renal (sin sobrepasarla) también se correlacionó con expresión positiva de CAIX (p=0,019). - La expresión positiva de CAIX se correlacionó inversamente con la expresión de Cadherina-E (p=0,024). - La expresión positiva de CAIX se correlacionó inversamente con la expresión de VEGFR1 (p=0,044). - La expresión positiva de CAIX se correlacionó inversamente con la expresión de VEGFR2 (p=0,045). En el subgrupo de pacientes con CCR de células claras: - La expresión negativa de CAIX se correlacionó con tumores mayores de 10cm(p=0,049). - Los expresión positiva de CAIX se correlacionó con la expresión de VEGF(p=0,042). CONCLUSIONES La SG, la SCE y la SLP es menor en pacientes con diagnóstico de CCR de células claras que tienen expresión negativa de CAIX, aunque estas diferencias no alcanzan la significación estadística. Se ratifica que el tamaño tumoral, la clasificación TNM, el estadio, el grado nuclear, la afectación capsular, la afectación vascular, la diferenciación sarcomatoide, y las escalas pronósticas (SSiGN, UISS y MSKCC), son factores pronósticos del CCR. La expresión positiva de CAIX se correlaciona con la afectación de la cápsula renal en pacientes con CCR. En paicentes con CCR la expresión positiva de CAIX también se correlaciona, de forma inversa con la expresión de Cadherina E, y de VEGFR1 y VEGFR2. 
 En pacientes con CCR de células claras, la expresión negativa de CAIX se correlaciona con tumores mayores de 10 cm, y de forma inversa con la expresión de VEGF. 
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